Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2014-005555-80
Sponsor's Protocol Code Number:	V00400SB302
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2015-04-14
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2014-005555-80

A.3

Full title of the trial

Efficacy and safety of Hemangiol solution in the treatment of high risk infantile hemangioma. A Multinational Single Arm Study

Eficacia y seguridad de la solución Hemangiol en el tratamiento del hemangioma infantil de alto riesgo. Estudio multinacional con un solo grupo de tratamiento.

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Efficacy and safety of Hemangiol solution in the treatment of high risk infantile hemangioma. A Multinational Single Arm Study

Eficacia y seguridad de la solución Hemangiol en el tratamiento del hemangioma infantil de alto riesgo. Estudio multinacional con un solo grupo de tratamiento.

A.4.1

Sponsor's protocol code number

V00400SB302

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Pierre Fabre Dermatologie represented by IRPF
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Pierre Fabre Dermatologie
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	PIERRE FABRE MEDICAMENT
B.5.2	Functional name of contact point	Clinical Trial Information Desk
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	3 avenue Hubert Curien - BP13562
B.5.3.2	Town/ city	TOULOUSE
B.5.3.3	Post code	31035
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	34931850200
B.5.5	Fax number	34931850257
B.5.6	E-mail	contact_essais_cliniques@pierre-fabre.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	HEMANGIOL
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Pierre Fabre Dermatologie
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Poland
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Oral solution
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Yes
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	PROPRANOLOL HYDROCHLORIDE
D.3.9.1	CAS number	318-98-9
D.3.9.2	Current sponsor code	V0400SB
D.3.9.3	Other descriptive name	(2RS)-1-[(1-methylethyl)amino]-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol hydrochloride
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB04091MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	4.28
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Yes
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

High risk infantile haemangioma

Hemangioma infantil de alto riesgo

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Haemangioma of the child

Hemangioma infantil

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	17.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10018814
E.1.2	Term	Haemangioma
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

To document the efficacy of Hemangiol administered during at least 6 months and up to a maximum of 12 months of age in infants with high risk IH.

Documentar la eficacia de Hemangiol administrado durante al menos 6 meses y como máximo hasta los 12 meses de edad en bebés con HI de alto riesgo.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

To document
- the safety of Hemangiol.
- the persistence of IH response up to 3 months after treatment interruption.
- the efficacy of Hemangiol re-administered during up to 6 months in case of hemangioma relapse based on investigator?s judgment.
- the impact of Hemangiol on family burden and quality of life linked to the IH.

Documentar
-La seguridad de Hemangiol.
-La persistencia de la respuesta del HI hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento.
-La eficacia de Hemangiol tras su administración durante un máximo de 6 meses en caso de recidiva del hemangioma, según el criterio del investigador.
-El impacto de Hemangiol en la carga familiar y la calidad de vida relacionada con el HI.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1. Age 35-150 days old inclusive, also subject born prematurely but of his/her term equivalent age at inclusion (corrected age)
2. High risk IH in proliferative phase (target hemangioma):
- life-threatening IH
- peri-orbital, nasal, labial, laryngo-tracheal, limb joints IHs with functional impact or at risk of functional impact
- disfiguring IH (IH > 5cm, glabella location, nasal location, philtrum location, central chin location, central cheek location, labial IH with mouth deformities)
- ulcerated IH not responding to simple wound care measures, located anywhere on the body
3. If required by national regulations, registered with a social security or health insurance system and/or whose parent(s) or legal guardian(s) was (were) registered with a social security or health insurance system
4. Written informed consent(s) for study participation and the use of the subject?s images obtained according to national regulations from the subject?s parent(s) or guardian(s) prior to performing any study procedures

1.Edad del paciente comprendida entre los 35 y 150 días, ambos inclusive, en el momento de inclusión, así como bebés prematuros con una edad equivalente en el momento de la inclusión (edad corregida).
2.HI de alto riesgo en fase proliferativa (hemangioma diana):
-HI potencialmente mortal.
-HI periorbitario, nasal, labial, laringotraqueal o en articulaciones de las extremidades con impacto funcional o en riesgo de impacto funcional.
-HI desfigurante (HI > 5 cm, localización en entrecejo, nasal, surco nasolabial, mentón central, mejilla central, HI labial con deformidades bucales).
-HI ulcerado que no responde a medidas sencillas de tratamiento de las heridas, en cualquier localización del cuerpo.
3.Si lo requieren las normativas nacionales, inscritos en un sistema de seguridad social o un seguro médico y/o con padres o tutores legales inscritos en un sistema de seguridad social o seguro médico.
4.Obtención del consentimiento informado por escrito de los padres o el tutor del paciente para participar en el estudio y para poder emplear las imágenes del paciente con arreglo a las normativas nacionales, antes de realizar ningún procedimiento del estudio.

E.4

Principal exclusion criteria

5. Medically unstable health status that may interfere with his/her ability to complete the study, especially acute broncho-pulmonary abnormality
6. Presence of one or more of the following medical conditions:
- Congenital hemangioma
- Kasabach-Merritt syndrome
- PHACE syndrome
- Hepatic hemangioma
- Asthma
- History of bronchospasm
- At risk of hypoglycaemia according to the medical file of the subject
- Phaeochromocytoma
- Hypotension (SBP/DBP <65/45 mmHg for age 35-90 days, < 70/50 mmHg for age 91-150 days)
- Second or third degree heart block
- Cardiogenic shock
- Bradycardia (HR < 100 bpm for age 35-90 days, < 90 bpm for age 91-150 days)
- Severe peripheral arterial circulatory disturbances, Raynaud?s phenomenon
- Disease of the sinus node (including sinoatrial block)
- Uncontrolled heart failure
- Prinzmetal?s angina
- Hepatic and/or renal impairment
- Psoriasis
7. Kaliemia > 5.0 mmol/L (only measured for subjects presenting an IH with ulcerated area >= 3 cm)
8. Subject?s target hemangioma treated by LASER therapy within the past month,
9. The subject (and/or the mother if she is breastfeeding the subject) has received at least one of the following prohibited medications within 14 days before first study drug administration:
- Corticosteroids by systemic (oral, intra-venous or intra-muscular), intra-lesional or topical route
- Imiquimod
- Vincristine
- Alfa-interferon
- Propranolol or other beta-blockers
- Cardiovascular treatments:
. bradycardia-inducing calcium channel blockers (diltiazem, verapamil, bepridil),
. anti-arrhythmics (propafenone, quinidine, amiodarone, lidocaine),
. inotropic agents (digitalis glycosides),
. dihydropyridines (amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, manidipine, nicardipine, nifedipine, nitrendipine, etc?),
. antihypertensives (ACE Inhibitors, angiotensin II-receptors antagonists, diuretics, alpha-blockers whatever the indication, centrally-acting antihypertensives, reserpine, etc?)
- Drugs inducing orthostatic hypotension (nitrates derivatives, type 5-phosphodiesterase inhibitors, tricyclic antidepressants, antipsychotics, dopaminergic agonists, levodopa, amifostine, baclofen, etc?)
- Non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) at anti-inflammatory dose
- Enzyme inducers (rifampicin, phenobarbital,?)
- Hypoglycaemic agents or drugs able to induce hypoglycaemia
- Lipid lowering agents (cholestyramine, colestipol)
- Halogenated anesthetic agents, lidocaine (exclusion period shortened to 48 hours if anaesthesia has been performed for diagnosis investigation, e.g. MRI?)
10. Hypersensitivity to any study drug ingredient
11. Hypersensitivity any beta-blocker
12. Medical history of anaphylactic reaction

5.El paciente tiene un estado de salud médicamente inestable que podría interferir en su capacidad de finalizar el estudio, especialmente anomalía broncopulmonar aguda.
6.Presencia de una o más de las siguientes afecciones:
-Hemangioma congénito
-Síndrome de Kasabach-Merritt
-Síndrome PHACE
-Hemangioma hepático
-Asma
-Antecedentes de broncoespasmo
-En riesgo de hipoglucemia de acuerdo con la historia clínica del paciente
-Feocromocitoma
-Hipotensión (PAS/PAD < 65/45 mm Hg en los pacientes con una edad de 35 a 90 días, < 70/50 mm Hg en los pacientes con una edad de 91 a 150 días)
-Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
-Choque cardiógeno
-Bradicardia (FC < 100 lpm en los pacientes con una edad de 35 a 90 días, < 90 lpm en los pacientes con una edad de 91 a 150 días)
-Trastornos circulatorios arteriales periféricos graves, fenómeno de Raynaud
-Enfermedad del nódulo sinusal (incluido bloqueo sinoauricular)
-Insuficiencia cardíaca no controlada
-Angina de Prinzmetal
-Insuficiencia hepática y/o renal
-Psoriasis
7.Potasemia > 5,0 mmol/l (solo determinada en los pacientes que presenten un HI con un diámetro máximo de la zona ulcerada >=3 cm).
8.Hemangioma diana del paciente tratado con tratamiento láser en el mes anterior.
9.El paciente (y/o la madre si está amamantando al paciente) ha recibido al menos uno de los medicamentos prohibidos siguientes en los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio:
-Corticosteroides sistémicos (orales, intravenosos o intramusculares) intralesionales o tópicos
-Imiquimod
-Vincristina
-Interferón ?
-Propranolol u otros betabloqueantes
-Tratamientos cardiovasculares:
-Antagonistas del calcio que inducen bradicardia (diltiazem, verapamilo, bepridil, etc.)
-Antiarrítmicos (propafenona, quinidina, amiodarona, lidocaína)
-Agentes inotrópicos (glucósidos digitálicos)
-Dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nitrendipino, etc.)
-Antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, bloqueantes alfa para cualquier indicación, antihipertensores de acción central, reserpina, etc.)
-Fármacos que inducen hipotensión ortostática (derivados de nitratos, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, agonistas dopaminérgicos, levodopa, amifostina, baclofeno, etc.)
-Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis antiinflamatorias
-Inductores enzimáticos (rifampicina, fenobarbital, etc.)
-Agentes hipoglucemiantes o fármacos que puedan inducir la hipoglucemia
-Hipolipemiantes (colestiramina, colestipol)
-Anestésicos halogenados, lidocaína (el periodo de exclusión se acorta a 48 horas si se ha administrado anestesia con fines de investigación diagnóstica, p. ej., RM, etc.)
10.Hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio.
11.Hipersensibilidad a cualquier betabloqueante.
12.Antecedentes médicos de reacción anafiláctica.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Success, defined by investigator, at the end of initial treatment period.
A subject
- who is prematurely withdrawn for inefficacy or safety reason with a related AE leading to definitive study drug discontinuation (before the end of initial treatment period),
- and/or
- receiving (before the end of initial treatment period), prohibited treatments used to treat target IH (systemic [oral, intra-venous or intra-muscular], intra-lesional or topical corticosteroids, imiquimod, vincristine, alfa-interferon, beta-blockers other than the study treatment), in usual conditions for treating IH with appropriate formulation, dose and treatment duration,
will be considered for statistical analysis as treatment failure, whatever the evaluation of investigator.

Analyses of primary outcome measure:
- Primary analysis: number, percentage and 95% CI of success on the FAS.
- Supportive analysis: same analysis on the PP set.

Éxito, definido por investigador, al final del periodo de tratamiento inicial.
Un paciente:
-al que se retire de forma prematura por falta de eficacia o por motivos de seguridad con un AA relacionado que da lugar a la suspensión definitiva del fármaco del estudio (antes del final del periodo de tratamiento inicial),
-y/o
-que reciba (antes del final de periodo de tratamiento inicial) alguno de los tratamientos prohibidos para tratar el HI diana (corticosteroides sistémicos [orales, intravenosos o intramusculares], intralesionales o tópicos, imiquimod, vincristina, interferón ?, betabloqueantes diferentes del tratamiento del estudio), en condiciones habituales para el tratamiento del HI, con una formulación, dosis y duración del tratamiento adecuadas,
será considerado para el análisis estadístico como un paciente con fracaso terapéutico, independientemente de la evaluación del investigador.

Análisis del criterio principal de valoración:
-Análisis principal: número, porcentaje e IC del 95 % de éxito en el GCA.
-Análisis complementario: mismo análisis en la población PP.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

End of the initial treatment period: 6 months minimum to 11 months maximum

Periodo de tratamiento inicial: mínimo de 6 meses y máximo de 11 meses

E.5.2

Secondary end point(s)

All analyses on the secondary outcome measures will be performed on the FAS.
- Success at each visit (defined in the same way than the primary outcome measure):
. On the initial treatment period, number (% and 95% CI) of success at each visit
. Persistence of effect: on the Follow-Up period, number (% and 95% CI) of success on the subset of FAS who are in success at the end of initial treatment period.
. On the period of re-initiation of treatment, number (% and 95% CI) of success on the subset of FAS who needed to be re-treated.
- Time to first sustained success from D0 up to the end of study
Kaplan-Meier cumulative incidence estimates were provided at each time-point where the success assessment was scheduled for two subsets of FAS:
. Subset of patient in FAS with only the initial treatment period.
. Subset of patient in FAS with the initial treatment and re-initiation period.
- Three-point evolution (improvement/stabilization/worsening) of the target IH compared to baseline evaluation:
. On the initial treatment period, qualitative description at each visit
. On the Follow-Up period, qualitative description on the subset of FAS who are in improvement at the end of initial treatment period.
. On the period of re-initiation of treatment, qualitative description on the subset of FAS who needed to be re-treated.
- Time to first sustained improvement (compared to the previous visit) from D0 up to the end of study:
.same analyses performed on the time to first sustained success.
- Time to first sustained improvement (compared to the baseline) from D0 up to the end of study
. same analyses performed on the time to first sustained success.
- Re-initiation of treatment:
. number (%) of patients needed to be re-treated on the subset of FAS who are in success at the end of initial treatment period.
- Investigator?s qualitative assessment of IH characteristics:
. description by visit.
- Functional impact of target IH:
. graphics plotting evolution by functional impact and by patient.

Safety analysis:
The safety analysis will be performed on the FAS.
- Adverse events (AE):
. Descriptive statistics according to the status of AE (Emergent or Non-emergent)
- Height, Weight:
. Descriptive statistics by visit
- Vital Signs (Blood pressure and heart rate):
. Descriptive statistics by visit
. Descriptive analysis relative to normal ranges

Quality of life
The quality of life will be performed on the FAS.
- Haemangioma Family Burden (HFB) questionnaire:
For the 5 dimension scores (Family life, Relationship and Work, Emotions/Feelings, Psychological and Disease management) and the HFB total score: Descriptive statistics by visit.
- SF-36 questionnaire:
For the 8 dimension scores (physical functioning, role limitations because of physical problems, bodily pain, general health perceptions, energy/vitality, social functioning, role limitations due to emotional problems, mental health) and for the two summary measures of physical and mental health: Descriptive statistics by visit.

Todos los análisis de los criterios secundarios de valoración se realizarán en el GCA.
-Éxito en cada visita (definido de la misma forma que en el criterio principal de valoración):
·En el periodo de tratamiento inicial, número (porcentaje e IC del 95 %) de éxito en cada visita.
·Persistencia del efecto: en el periodo de seguimiento, número (porcentaje e IC del 95 %) de éxito en el subgrupo del GCA que presente éxito al final del periodo de tratamiento inicial.
·En el periodo de reinicio del tratamiento, número (porcentaje e IC del 95 %) de éxito en el subgrupo del GCA que haya necesitado repetición del tratamiento.
-Tiempo hasta la primera aparición de éxito mantenido desde el D0 hasta el final del estudio
Se proporcionarán estimaciones de la incidencia acumulada según el método de Kaplan-Meier en cada momento en el que esté programada la evaluación del éxito en dos subgrupos del GCA:
·Subgrupo de pacientes del GCA con solo el periodo de tratamiento inicial.
·Subgrupo de pacientes del GCA con el tratamiento inicial y el periodo de reinicio del tratamiento.
-Evolución de tres puntos (mejoría/estabilización/empeoramiento) del HI diana en comparación con la evaluación basal:
·En el periodo de tratamiento inicial, descripción cualitativa en cada visita.
·En el periodo de seguimiento, descripción cualitativa en el subgrupo del GCA que presente mejoría al final del periodo de tratamiento inicial.
·En el periodo de reinicio del tratamiento, descripción cualitativa en el subgrupo del GCA que haya necesitado repetición del tratamiento.
-Tiempo hasta la primera mejoría mantenida (en comparación con la visita anterior) desde el D0 hasta el final del estudio:
·Los mismos análisis realizados sobre el tiempo hasta la primera aparición de éxito mantenido.
-Tiempo hasta la primera mejoría mantenida (en comparación con el periodo basal) desde el D0 hasta el final del estudio:
·Los mismos análisis realizados sobre el tiempo hasta la primera aparición de éxito mantenido.
-Reinicio del tratamiento:
·Número (%) de pacientes que hayan necesitado la repetición del tratamiento en el subgrupo del GCA que presente éxito al final del periodo de tratamiento inicial.
-Evaluación cualitativa de las características del HI por parte del investigador:
·Descripción por visita.
-Impacto funcional del HI diana:
·Gráficos de evolución por impacto funcional y por paciente.

Análisis de la seguridad:
El análisis de seguridad se realizará en el GCA.
-Acontecimientos adversos (AA):
·Estadísticos descriptivos conforme al estado de AA (aparecidos o no durante el tratamiento).
-Estatura, peso:
·Estadísticos descriptivos por visita.
-Constantes vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca):
·Estadísticos descriptivos por visita.
·Análisis descriptivo relativo a los intervalos de normalidad.

Calidad de vida
La calidad de vida se analizará en el GCA.
-Cuestionario sobre la carga familiar del hemangioma (HFB):
Para las puntuaciones de las 5 dimensiones (vida familiar, relaciones y trabajo, emociones/sentimientos, tratamiento psicológico y de la enfermedad) y la puntuación total del HFB: Estadísticos descriptivos por visita.
-Cuestionario SF-36:
Para las puntuaciones de las 8 dimensiones (función física, limitaciones de la función por problemas físicos, dolor corporal, percepción de la salud general, energía/vitalidad, función social, limitaciones de la función por problemas emocionales y salud mental) y para las dos puntuaciones de resumen de la salud física y mental: Estadísticos descriptivos por visita.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

Depending of the secondary endpoint as defined above:
- at each visit
or
- at end of first study treatment
or
- at time to first sustained success

En función del criterio secundario de valoración, tal como se define a continuación:
- en cada visita
o
-al final del tratamiento incial
o
-en la primera aparición de éxito mantenido

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

Yes

E.6.13.1

Other scope of the trial description

Impact on the family burden and quality of life

Impacto en la carga familiar y la calidad de vida

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised