| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018627 |
| E.1.2 | Term | Gout |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Pulse Wave Velocity |
| Velocità dell'Onda di Polso |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Pulse Wave Analysis
• Brain natriuretic peptide and in N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (BNP and NTproBNP)
• Markers of inflammation (hsCRP, TNF-α, plasma fibrinogen)
• Markers of endothelial activation (sVCAM, sICAM, vWF, e-selectine)
• Oxidative stress parameters: MDA, MPO, Ox-LDL, PON1 and PON2
• sUA, eGFR, Serum creatinine and urine albumin to creatinine ratio
• Lipid profile
• Safety and tolerability |
• Analisi dell'Onda di Polso
• Peptide natriuretico cerebrale e pro-ormone
N–terminale del peptide natriuretico cerebrale (BNP e NTproBNP)
• Marcatori di infiammazione (hsCRP, TNF-α, fibrinogeno plasmatico)
• Marcatori di attivazione endoteliale (sVCAM, sICAM, vWF, e-selectina)
• Parametri di stress ossidativo: MDA, MPO, Ox-LDL, PON1 e PON2
• sUA, VFG stimata, Creatinina sierica e rapporto creatinina/albumina nelle urine
• Profilo lipidico
• Sicurezza e tollerabilità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients 18 years and older
2. History of gout, flare free in the 4 weeks prior to study entry
3. History of crystal (joint liquid) proven diagnosis or anamnestic diagnosis of gout according to Wallace et al.
To be eligible a subjects has to present at least 6 out of the twelve clinical, laboratory, and X-ray phenomena listed below
1. Maximum inflammation developed within 1 day
2. More than one attack of acute arthritis
3. Monoarticular arthritis attack
4. Redness observed over joints
5. First metatarsophalangeal (MTP) pain or swelling
6. Unilateral first MTP joint attack
7. Unilateral tarsal joint attack
8. Suspected or proven tophus
9. Hyperuricemia
10. Asymmetric swelling within a joint on a X-ray
11. Subcortical cysts without erosions on X-ray
12. Negative organisms on culture of joint fluid
4. Naive to ULT or previously treated with ULT, but with no ULT treatment in the last 1 month prior to study entry and only if reason for ULT interruption was not due to safety concerns.
5. Patients at study entry have elevated serum urate level> 8 mg/dl.
6. Overall CV risk based on the scoring proposed by the Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other Societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice between 5 and
15% (inclusive) as per protocol appendix 2. Patients with diabetes mellitus type 2 could be included in the study if their CV risk score is calculated as ≤7%.
7. Concomitant medications should be maintained stable during the last 2 weeks before randomization. |
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari e superiore a 18 anni;
2. Anamnesi di gotta, assenza di attacchi nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio
3. Anamnesi di diagnosi confermata dalla presenza di cristalli (liquido sinoviale) o diagnosi anamnestica di gotta in conformità a Wallace et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout; Arthritis Rheum, 1977
Per essere idoneo, un soggetto deve presentare almeno sei su dodici tra le manifestazioni cliniche, di laboratorio e radiografiche elencate di seguito:
1. Infiammazione massima sviluppata entro 1 giorno
2. Più di un attacco di artrite acuta
3. Attacco di artrite monoarticolare
4. Arrossamento osservato in corrispondenza delle articolazioni
5. Dolore o gonfiore a carico della prima articolazione metatarso-falangea (MTP)
6. Attacco unilaterale alla prima articolazione MTP
7. Attacco unilaterale all'articolazione tarsale
8. Tofo sospetto o comprovato
9. Iperuricemia
10. Gonfiore asimmetrico in un'articolazione rilevato con esame radiografico
11. Cisti subcorticali senza erosioni rilevate con esame radiografico
12. Organismi negativi rilevati con coltura di liquido sinoviale
4. Naïve alla ULT o precedentemente trattati con ULT, ma non sottoposti a trattamento con ULT nell'ultimo mese prima dell'ingresso nello studio e solamente se il motivo dell'interruzione della ULT non era dovuto a problemi di sicurezza.
5. All'ingresso nello studio i pazienti presentano un elevato livello di urato nel siero >8 mg/dl.
6. Fattore di rischio CV complessivo, basato sul punteggio proposto dalla Task Force congiunta della Società Europea di Cardiologia e altre Società Europee sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica, compreso tra 5 e 15% (incluso) in conformità all'appendice 2 del protocollo. I pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 potrebbero essere inclusi nello studio qualora il loro punteggio di rischio CV calcolato sia ≤7%.
7. I trattamenti farmacologici concomitanti consentiti dovranno essere mantenuti stabili durante le ultime 2 settimane prima della randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Severe chronic renal failure (creatinine clearance < 30 ml/min)
2. Hepatic failure
3. Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as both ALT and AST >2 times the upper limit of normal.
4. Diabetes mellitus type1
5. Life-threatening co-morbidity or with a significant medical condition and/or conditions that would interfere with the treatment, the safety or the compliance with the protocol
6. Diagnosis of, or receiving treatment for malignancy (excluding minor skin cancer) in the previous 5 years
7. Patients who have experienced either myocardial infarction or stroke
8. Patients with inflammatory based arthritis (e.g.: rheumatoid arthritis, etc.)
9. Patients with congestive heart failure, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV
10. Patients with untreated/uncontrolled thyroid function
11. Patients with clinically severe peripheral arterial disease
12. Concomitant administration of one of the following: azathioprine, mercaptopurine, theophylline, meclofenamate, sulfinpyrazone,
trimethoprim-sulfamethoxazole, cyclophosphamide, benzbromarone, pyrazinamide, captopril and enalapril (for Allopurinol), tegafur, pegloticase and tacrolimus.
13. Hypersensitivity to any of the active substance or to any of the excipients
14. Any contraindication to febuxostat or allopurinol (with reference to the summary of product characteristics).
15. Subject is unable to take either of the protocol-required gout flare prophylactic medications (NSAID or colchicine) due to contraindications or intolerance, e.g. hypersensitivity, active gastric ulcer disease, renal impairment and/or changes in liver
enzymes. |
1. Grave insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 30 ml/min)
2. Insufficienza epatica
3. Malattia epatica attiva o disfunzione epatica, definita come ALT e AST entrambe >2 volte il limite superiore della norma.
4. Diabete mellito di tipo 1
5. Comorbilità potenzialmente letali o presenza di condizione e/o condizioni clinica/che rilevante/i che interferirebbero con il trattamento, la sicurezza o l'aderenza al protocollo
6. Diagnosi di, o trattamento per tumori maligni (esclusi i tumori minori della pelle) nei precedenti 5 anni
7. Pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o ictus
8. Pazienti affetti da artrite di natura infiammatoria (per esempio artrite reumatoide, ecc)
9. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, di Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA)
10. Pazienti con funzionalità tiroidea non trattata/non controllata
11. Pazienti con arteriopatia periferica clinicamente grave
12. Somministrazione concomitante di uno qualsiasi tra: azatioprina, mercaptopurina, teofillina, meclofenamato, sulfinpirazone, trimetoprim-sulfametoxazolo, ciclofosfamide, benzbromarone, pirazinamide, captopril ed enalapril (per Allopurinolo), tegafur, pegloticase e tacrolimus.
13. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti
14. Qualsiasi controindicazione a febuxostat o allopurinolo (con riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto).
15. Se il soggetto non è in grado di assumere nessuno dei due farmaci per la profilassi contro le riacutizzazioni della gotta, previsti dal protocollo (FANS o colchicina) a causa di controindicazioni o intolleranza, per esempio ipersensibilità, ulcera gastrica attiva, insufficienza renale e/o variazioni dei valori degli enzimi epatici
16. Partecipazione a un'altra sperimentazione di un farmaco sperimentale o dispositivo medico entro 30 giorni prima dello screening, o prima del trattamento con i/l prodotto/i sperimentale/i
17. Gravidanza o allattamento per i soggetti femminili. Le donne in età fertile devono:
a. Avere un test di gravidanza delle urine con esito negativo alla visita basale (V0)
b. Non essere in periodo di allattamento
c. Essere disposte a usare metodi contraccettivi accettabili (per esempio IUD, agente spermicida, contraccettivo orale) per tutta la durata dello studio e per 4 settimane dopo il completamento dello studio
18. Gravi disturbi psichiatrici/neurologici
19. Grave patologia concomitante, incluse malattie terminali (cancro, AIDS, ecc)
20. Abuso di alcol, analgesici o farmaci psicotropi
21. Rifiuto o incapacità, secondo l'opinione dello sperimentatore, di seguire le procedure dello studio
22. Incapacità o rifiuto a rilasciare il consenso informato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Comparison of the effects of febuxostat
and allopurinol on Pulse Wave Velocity (PWV) after 36 weeks of treatment |
| Confronto degli effetti di febuxostat e allopurinolo sulla Velocità dell'Onda di Polso dopo 36 settimane di trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 36 weeks of treatment |
| dopo 36 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Changes in BNP and NTproBNP values after 12, 24 and 36 weeks of treatment;
• Changes in inflammation markers (hsCRP, TNF-α, sUA, and plasma fibrinogen) after 12, 24 and 36 weeks of treatment;
• Changes in oxidative stress parameters [Malondialdehyde (MDA), Myeloperoxidase (MPO) Oxidized low-density lipoprotein (Ox-LDL), Paraoxonase 1 and 2 (PON1, PON2)] after 12, 24 and 36 weeks of treatment |
• Variazioni dei valori di BNP e NTproBNP dopo 12, 24 e 36 settimane di trattamento;
• Variazioni dei marcatori di infiammazione (hsCRP, TNF-α, sUA, e fibrinogeno plasmatico) dopo 12, 24 e 36 settimane di trattamento;
• Variazioni dei parametri di stress ossidativo [Malondialdeide (MDA), Mieloperossidasi (MPO), Lipoproteine a bassa densità ossidate (Ox-LDL), Paraoxonasi 1 e 2 (PON1, PON2)] dopo 12, 24 e 36 settimane di trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 12, 24 and 36 weeks of treatment |
| dopo 12, 24 e 36 settimane di trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| valutatore in cieco |
| evaluator blind |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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