| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated Chronic Lynphocytic Leukemia |
| leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long term cancer of the blood |
| Cancer sanguineo a largo plazo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009310 |
| E.1.2 | Term | CLL |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of obinutuzumab in combination with chlorambucil (Arm A) compared with ACP-196 in combination with obinutuzumab (Arm B) based on Independent Review Committee (IRC) assessment of progression-free survival (PFS) per International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteria (IWCLL, Hallek 2008) with incorporation of the clarification for treatment-related lymphocytosis (Cheson 2012)—hereafter referred to as IWCLL 2008 criteria—in subjects with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). |
| Evaluar la eficacia de obinutuzumab en combinación con clorambucilo (grupo A), en comparación con ACP 196 en combinación con obinutuzumab (grupo B), basándose en la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el comité de revisión independiente (CRI) según los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteria (IWCLL, Hallek 2008) con incorporación de la aclaración relativa a la linfocitosis relacionada con el tratamiento (Cheson 2012), en adelante denominados criterios IWCLL 2008, en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of Arm A versus ACP-196 monotherapy (Arm C) based on IRC assessment of PFS per IWCLL 2008 criteria.
To compare Arm A versus Arm B and Arm A versus Arm C in terms of:
• IRC-assessed objective response rate (ORR) per IWCLL 2008 criteria.
• Time to next treatment (TTNT) (defined as the time from randomization to institution of non-protocol specified treatment for CLL).
• Proportion of subjects with molecular remission (minimal residual disease [MRD] negative, defined as detection of < 1 CLL cell in 104 leukocytes assessed by flow cytometry in peripheral blood or bone marrow after therapy initiation).
• Incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) and changes in laboratory measurements.
• Overall survival (OS). |
Evaluar la eficacia en el grupo A, en comparación con ACP 196 en monoterapia (grupo C), basándose en la SLP evaluada por el CRI según los criterios IWCLL 2008.
Comparar el grupo A con el grupo B y el grupo A con el grupo C en términos de:
• Tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el CRI según los criterios IWCLL 2008.
• Tiempo hasta el siguiente tratamiento (THST; definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el inicio de un tratamiento para la LLC distinto de los especificados en el protocolo).
• Proporción de sujetos con remisión molecular (enfermedad residual mínima [ERM] negativa, definida como la detección de < 1 célula LLC en 104 leucocitos mediante citometría de flujo en sangre periférica o médula ósea después del inicio del tratamiento).
• Incidencia de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG) y variaciones en los valores analíticos.
• Supervivencia global (SG).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Men and women ≥ 65 years of age, or > 18 and < 65 years of age provided that they meet at least one of the following criteria:
o Creatinine clearance 30 to 69 mL/min using the Cockcroft-Gault equation.
o A score higher than 6 on the Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) (Appendix L).
• ECOG performance status of 0, 1, or 2.
• Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008):
o Monoclonal B cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing ≥ 1 B-cell marker (CD19, CD20, or CD23) and CD5.
o Prolymphocytes may comprise ≤ 55% of blood lymphocytes.
o No evidence of cyclin D1 rearrangement or BCL-1 overexpression.
• Active disease meeting ≥ 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment:
o Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/μL).
o Massive (ie, ≥ 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly.
o Massive nodes (ie, ≥ 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy.
o Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts (ALC) obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of < 30 x 109/L (30,000/μL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
o Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to standard therapy.
o Constitutional symptoms documented in the subject’s chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as ≥ 1 of the following disease-related symptoms or signs:
- Unintentional weight loss ≥ 10% within the previous 6 months before Screening.
- Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks before Screening without evidence of infection.
- Night sweats for > 1 month before Screening without evidence of infection.
• Measurable nodal disease by computed tomography (CT). Measurable nodal disease is defined as ≥ 1 lymph node > 1.5 cm in the longest diameter in a site.
• Meet the following laboratory parameters:
o Absolute neutrophil count ≥ 750 cells/μL (0.75 x 109/L) or ≥ 500 cells/μL (0.50 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement and independent of growth factor support 7 days before assessment.
o Platelet count ≥ 50,000 cells/μL (50 x 109/L), or ≥ 30,000 cells/μL (30 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement, and without transfusion support 7 days before assessment. Subjects with transfusion-dependent thrombocytopenia are excluded.
o Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x upper limit of normal (ULN).
o Total bilirubin ≤ 2.5 x ULN.
o Estimated creatinine clearance (ie, estimated glomerular filtration rate [eGFR] using Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min.
• Able to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiologic evaluations at the institution that administers study drug for the entire study.
• Women of childbearing potential who are sexually active with a male partner must have a negative serum pregnancy test and agree to simultaneously use 2 forms of acceptable methods of contraception (eg, condom and with either implants, injectable, oral, or intrauterine forms of contraceptives) while on the study and for 30 days after the last dose of ACP-196 or 18 months after the last dose of obinutuzumab in combination with chlorambucil. Postmenopausal women (> 45 years of age and without menses for > 1 year) and surgically sterilized women are exempt from this criterion.
• Men must agree to use acceptable methods of contraception during the study and for 90 days after the last dose of any protocol required study drug if sexually active with a woman of childbearing potential.
• Men must agree to refrain from sperm donation during the study and for 90 days after the last dose of any protocol-required study drug.
• Are willing and able to adhere to the study visit schedule, understand and comply with other protocol requirements, and provide written informed consent and authorization to use protected health information. Note: vulnerable subjects are not allowed on this protocol (eg, prisoners or institutionalized subjects). |
• Varones y mujeres > = 65 años, o > 18 y < 65 años que cumplan al menos uno de los criterios siguientes:
oAclaramiento creatinina 30- 69 ml/min según Cockcroft Gault.
oPuntuación> 6 en Escala de valoración enfermedades acumulativas geriatría (CIRS G) (apéndice L).
•ECOG de 0, 1 o 2.
•Diagnóstico de LLC que cumpla criterios diagnósticos publicados (Hallek2008):
oLinfocitos B monoclonales (con restricción de las cadenas ligeras kappa o lambda) que coexpresen clonalmente > = 1 marcador de los linfocitos B (CD19 CD20 o CD23) y CD5.
oProlinfocitos deben constituir =< 55 % de los linfocitos en sangre.
oAusencia de datos de reordenación de ciclina D1 o de sobreexpresión BCL 1.
•Enfermedad activa que cumpla> = 1 de los siguientes criterios del IWCLL 2008 sobre la necesidad de tratamiento:
oDatos de insuficiencia medular progresiva, determinada por la aparición o el empeoramiento de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) o trombocitopenia (plaquetas < 100.000/μl).
oEsplenomegalia masiva ( ≥ 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), progresiva o sintomática.
oGanglios masivos ( > =10 cm de diámetro mayor) o linfadenopatía progresiva o sintomática.
oLinfocitosis progresiva con aumento de > 50 % durante un período de dos meses o TDL< 6 meses. El TDL puede obtenerse mediante extrapolación por regresión lineal de los RAL obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En los sujetos con un recuento inicial de linfocitos en sangre < 30 x 109/l (30.000/μl), no debe emplearse el TDL como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de excluirse factores que contribuyan a la linfocitosis o las adenopatías aparte de la LLC (ej; infecciones).
oAnemia y/o trombocitopenia autoinmunitarias que responden mal al tratamiento convencional.
oSíntomas generales documentados en historia clínica del sujeto, tratados con las medidas de apoyo objetivas adecuadas, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:
-Pérdida de peso involuntaria > =10 % en los 6 meses previos a la selección.
-Fiebre superior a 38,0 °C durante 2 semanas o más antes de la selección sin signos de infección.
-Sudoración nocturna durante > 1 mes antes de la selección sin signos de infección.
-Enfermedad ganglionar mensurable mediante tomografía computarizada. Enfermedad ganglionar mensurable se define como > =1 ganglio linfático de más de 1,5 cm de diámetro mayor en un foco.
•Cumple los siguientes parámetros analíticos:
oRAN > = 750 células/µl (0,75 x 109/l) o > = 500 células/µl (0,50 x 109/l) en sujetos con afectación documentada de médula ósea e independiente del tratamiento de apoyo con factores de crecimiento en los 7 días previos a la evaluación.
oRecuento de plaquetas > =50.000 células/μl (50 x 109/l) o > = 30.000 células/μl (30 x 109/l) en sujetos con afectación documentada de médula ósea y sin tratamiento de apoyo con transfusiones en los 7 días previos a la evaluación. Quedan excluidos pacientes con trombocitopenia con necesidad de transfusión.
oAST o a ALT en suero < 3,0 x límite superior de la normalidad.
oBilirrubina total =< 2,5 x LSN.
oAclaramiento de creatinina calculado (filtración glomerular calculada [FGc] utilizando fórmula Cockcroft Gault) > =30 ml/min.
•Capacidad de recibir todo el tratamiento ambulatorio y someterse a todos los controles analíticos y todas las evaluaciones radiológicas en el centro donde se administre el fármaco del estudio el estudio.
•Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con una pareja masculina deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa y comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (ej, preservativo más un anticonceptivo implantable, inyectable, oral o intrauterino) durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis de ACP 196 o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab en combinación con clorambucilo. Las mujeres posmenopáusicas (> 45 años y amenorrea desde hace > 1 año) y las esterilizadas quirúrgicamente están exentas de este criterio.
•Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio especificados en el protocolo si mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil.
•Los varones deberán aceptar abstenerse de donar semen durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis de cualquiera de los fármacos del estudio especificados en el protocolo.
•Voluntad y capacidad para cumplir el calendario de visitas del estudio, entender y cumplir los demás requisitos del protocolo y otorgar el consentimiento informado y la autorización para el uso de información sanitaria protegida. Nota: no se permite en este protocolo la participación de sujetos en situación de vulnerabilidad (ej, presos o pacientes internados).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any prior treatment for CLL.
• Known central nervous system (CNS) lymphoma or leukemia.
• Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter’s syndrome.
• Missing or incomplete documentation of FISH results reflecting the presence or absence of 17p del and the percentage of cells with the deletion in subject records before randomization.
• Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia (AIHA) or idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent).
• Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before first dose of study drug, except as indicated for other medical conditions such as inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study drug or contrast. Subjects requiring steroids at daily doses > 20 mg prednisone equivalent systemic exposure daily, or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell count (WBC) lowering are excluded.
• Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
• History of prior malignancy except for the following:
o Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years before Screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician.
o Adequately treated lentigo maligna melanoma without current evidence of disease or adequately controlled non-melanomatous skin cancer.
o Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease.
• Currently active clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or history of myocardial infarction within 6 months before first dose with study drug.
• Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel or gastric bypass, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
• Uncontrolled active systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection and without improvement, despite appropriate antibiotics or other treatment) or ongoing intravenous anti-infective treatment.
• Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV).
• Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
• Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection. Subjects with hepatitis B core antibody positive who are surface antigen negative or who are hepatitis C antibody positive will need to have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before randomization. Those who are hepatitis B surface antigen positive or hepatitis B PCR positive and those who are hepatitis C PCR positive will be excluded.
• History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before randomization.
• History of a bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
• Requires or receiving anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon) within 28 days of first dose of study drug.
• Requires treatment with long-acting proton pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole).
• Breast feeding or pregnant.
• Current life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the Investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study at risk.
• Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. |
•Cualquier tratamiento previo para la LLC.
•Linfoma o leucemia conocidos del sistema nervioso central (SNC).
•Leucemia prolinfocítica conocida, o antecedentes o sospecha actual de síndrome de Richter.
•Documentación faltante o incompleta de los resultados de FISH que reflejen la presencia o ausencia de 17p del y el porcentaje de células con deleción en la historia clínica del sujeto antes de la aleatorización.
•Anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI) o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) no controladas, definidas como una disminución de la hemoglobina o del recuento plaquetario secundaria a una destrucción autoinmunitaria durante el período de selección o necesidad de corticosteroides en dosis altas (> 20 mg/día de prednisona al día o equivalente).
•Uso de corticosteroides > 20 mg durante la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio, salvo si estuviera indicado para otros problemas médicos, por ejemplo corticosteroides inhalados para el asma, corticosteroides tópicos, o como premedicación para la administración del fármaco del estudio o de un medio de contraste. Quedan excluidos los sujetos que precisen corticosteroides en dosis diarias equivalentes a una exposición sistémica > 20 mg de prednisona al día, o los que reciban esteroides para el control de la leucemia o para reducir el recuento de leucocitos.
•Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
•Antecedentes de neoplasia maligna, con excepción de lo siguiente:
oNeoplasia maligna tratada con intención curativa, sin signos de presencia de la enfermedad activa durante más de 3 años antes de la selección y que, en opinión del médico responsable del tratamiento, tenga un riesgo de recidiva bajo.
oMelanoma léntigo maligno tratado adecuadamente y sin indicios de enfermedad en la actualidad o cáncer de piel distinto del melanoma controlado adecuadamente.
oCarcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente sin indicios de enfermedad en la actualidad.
•Enfermedad cardiovascular de importancia clínica actualmente activa, como arritmia no controlada o sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier cardiopatía de clase 3 o 4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
•Incapacidad de tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal, resección del estómago o el intestino delgado, cirugía de derivación gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
•Infección micótica, bacteriana, viral o de otro tipo sistémica, activa y no controlada (definida como la presencia de signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos o con cualquier otro tratamiento) o tratamiento antiinfeccioso actual por vía intravenosa.
•Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
•Vacunación con vacunas de microorganismos vivos atenuados en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
•Estado serológico que refleja una infección activa por el virus de la hepatitis B o C. Los sujetos positivos para el anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y los sujetos positivos para anticuerpos de la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la aleatorización. Se excluirá a los sujetos positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivos para hepatitis B por PCR y los sujetos positivos para hepatitis C por PCR.
•Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización.
•Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand).
•Tratamiento o necesidad de tratamiento con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente (por ejemplo, fenprocumón) en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Necesidad de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol).
•Embarazo o lactancia.
•Presencia de una enfermedad, trastorno o disfunción orgánica potencialmente mortal que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo el estudio.
•Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is PFS as assessed by IRC review per IWCLL 2008 criteria. The primary analysis is a comparison of PFS between Arm A and Arm B. |
| El criterio de valoración principal de este estudio es la SLP evaluada por el CRI según los criterios IWCLL 2008. El análisis principal será una comparación de la SLP entre el grupo A y el grupo B. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
The first secondary endpoint is a comparison of IRC-assessed PFS between Arm A and Arm C.
Other secondary endpoints are as follows and compare Arm A versus Arm B and Arm A versus Arm C in terms of:
• ORR defined as complete remission (CR), complete remission with incomplete bone marrow recovery (CRi), nodular partial remission (nPR), or partial remission (PR) (per IWCLL 2008 criteria).
• TTNT (defined as the time from randomization to institution of non-protocol specified treatment for CLL).
• Molecular remission (MRD negative).
• OS.
Safety:
• Frequency, severity, and relatedness of adverse events.
• Frequency of adverse events requiring discontinuation of study drug or dose reductions.
• Change in laboratory assessments. |
Eficacia:
El primer criterio de valoración secundario es una comparación de la SLP evaluada por el CRI entre el grupo A y el grupo C.
Los demás criterios de valoración secundarios son las comparaciones entre el grupo A y el grupo B y el grupo A y el grupo C siguientes, en términos de:
•TRO definida como remisión completa (RC), remisión completa con recuperación incompleta de la médula ósea (RCi), remisión parcial ganglionar (RPg) o remisión parcial (RP) (según los criterios IWCLL 2008).
•THST (definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el inicio de un tratamiento para la LLC distinto de los especificados en el protocolo).
•Remisión molecular (ERM negativa).
•SG.
Seguridad:
•Frecuencia, intensidad y relación causal de los acontecimientos adversos.
•Frecuencia de acontecimientos adversos que exijan la suspensión del fármaco del estudio o reducciones de la dosis.
•Cambios de los valores analíticos.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is defined as the point when the last subject on the study has documented disease progression or death, or has been lost of follow up, whichever occurs first. The anticipated study duration is 4.5 years including enrollment time. |
| El final del ensayo se define como el momento en el que el último sujeto del estudio presente progresión de la enfermedad documentada, fallezca o se pierda para el seguimiento, lo que antes ocurra. La duración prevista del estudio es de 4,5 años, incluido el período de reclutamiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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