| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated Chronic Lynphocytic Leukemia |
Leucemia linfatica cronica non trattata
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long term cancer of the blood |
| Tumore del sangue con durata a lungo termine |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009310 |
| E.1.2 | Term | CLL |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of obinutuzumab in combination with
chlorambucil (Arm A) compared with ACP-196 in combination with
obinutuzumab (Arm B) based on Independent Review Committee (IRC)
assessment of progression-free survival (PFS) per International
Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteria (IWCLL, Hallek
2008) with incorporation of the clarification for treatment-related
lymphocytosis (Cheson 2012)—hereafter referred to as IWCLL 2008
criteria—in subjects with previously untreated chronic lymphocytic
leukemia (CLL). |
| Valutare l'efficacia di obinutuzumab in combinazione con clorambucile (Braccio A) rispetto ad ACP-196 in combinazione con obinutuzumab (Braccio B) sulla base della valutazione effettuata dal Comitato di revisione indipendente (IRC) della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri del Workshop internazionale sulla leucemia linfatica cronica (IWCLL, Hallek 2008) con inclusione del chiarimento sulla linfocitosi correlata al trattamento (Cheson 2012) (di seguito denominati criteri IWCLL 2008) in soggetti con leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of Arm A versus ACP-196 monotherapy (Arm C)
based on IRC assessment of PFS per IWCLL 2008 criteria.
To compare Arm A versus Arm B and Arm A versus Arm C in terms of:
• IRC-assessed objective response rate (ORR) per IWCLL 2008 criteria.
• Time to next treatment (TTNT) (defined as the time from
randomization to institution of non-protocol specified treatment for CLL).
• Proportion of subjects with molecular remission (minimal residual
disease [MRD] negative, defined as detection of < 1 CLL cell in 104
leukocytes assessed by flow cytometry in peripheral blood or bone
marrow after therapy initiation).
• Incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)
and changes in laboratory measurements.
• Overall survival (OS). |
Valutare l'efficacia del Braccio A rispetto alla monoterapia con ACP-196 (Braccio C) sulla base della valutazione dell'IRC della PFS secondo i criteri IWCLL 2008.
Confrontare il Braccio A rispetto al Braccio B e il Braccio A rispetto al Braccio C in termini di:
• Tasso di risposta globale (ORR) valutato dall'IRC in base ai criteri IWCLL 2008.
• Tempo al successivo trattamento (TTNT) (definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione all'istituzione di un trattamento non specificato dal protocollo per la LLC).
• Proporzione di soggetti con remissione molecolare (malattia minima residua [MRD] negativa, definita come il rilevamento di < 1 cellula della LLC in 104 leucociti con valutazione mediante citometria a flusso nel sangue periferico o nel midollo osseo dopo l'inizio della terapia).
• Incidenza di eventi avversi (AE) ed eventi avversi seri (SAE) e variazioni delle misurazioni di laboratorio.
• Sopravvivenza globale (OS).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Men and women = 65 years of age, or > 18 and < 65 years of age provided that they meet at least one of the following criteria:
o Creatinine clearance 30 to 69 mL/min using the Cockcroft-Gault equation.
o A score higher than 6 on the Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric (CIRS-G) (Appendix L).
• ECOG performance status of 0, 1, or 2.
• Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008):
o Monoclonal B cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing = 1 B-cell marker (CD19, CD20, or CD23) and CD5.
o Prolymphocytes may comprise = 55% of blood lymphocytes.
o No evidence of cyclin D1 rearrangement or BCL-1 overexpression.
• Active disease meeting = 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment:
o Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/µL).
o Massive (ie, = 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly.
o Massive nodes (ie, = 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy.
o Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be
obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts (ALC) obtained at intervals of 2 weeks over an observation period
of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of <30 x 109/L (30,000/µL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
o Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to standard therapy.
o Constitutional symptoms documented in the subject's chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as = 1 of the following disease-related symptoms or signs:
- Unintentional weight loss = 10% within the previous 6 months before Screening.
- Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks before Screening without evidence of infection.
- Night sweats for > 1 month before Screening without evidence of infection.
• Measurable nodal disease by computed tomography (CT). Measurable nodal disease is defined as = 1 lymph node > 1.5 cm in the longest
diameter in a site.
• Meet the following laboratory parameters:
o Absolute neutrophil count = 750 cells/µL (0.75 x 109/L) or = 500 cells/µL (0.50 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement and independent of growth factor support 7 days before
assessment.
o Platelet count = 50,000 cells/µL (50 x 109/L), or = 30,000 cells/µL (30 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement,
and without transfusion support 7 days before assessment. Subjects with transfusion-dependent thrombocytopenia are excluded.
o Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x upper limit of normal (ULN).
o Total bilirubin = 2.5 x ULN.
o Estimated creatinine clearance (ie, estimated glomerular filtration rate [eGFR] using Cockcroft-Gault) = 30 mL/min.
• Able to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiologic evaluations at the institution that administers study drug for the entire study.
For a complete list please refer to the Protocol |
Uomini e donne di età = 65 anni o > 18 e < 65 anni a condizione che soddisfino almeno uno dei seguenti criteri:
Clearance della creatinina da 30 a 69 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
Punteggio maggiore di 6 nella scala CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric).
• Stato di validità ECOG pari a 0, 1 o 2.
• Diagnosi di LLC che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati (Hallek 2008):
Cellule B monoclonali (con restrizione per la catena leggera kappa o lambda) che coesprimono clonalmente = 1 marcatore delle cellule B (CD19, CD20 o CD23) e CD5.
I prolinfociti possono costituire = 55% dei linfociti del sangue.
Nessuna evidenza di riarrangiamento della ciclina D1 o sovraespressione di BCL-1.
• Malattia attiva che soddisfa = 1 dei seguenti criteri IWCLL 2008 relativi alla necessità di trattamento:
Evidenza di insufficienza progressiva del midollo osseo come dimostrato dallo sviluppo, o dal peggioramento, di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100.000/µL).
Splenomegalia massiva (ovvero = 6 cm al di sotto del margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
Linfoadenopatia massiva (ovvero = 10 cm nel diametro più lungo), progressiva o sintomatica.
Linfocitosi progressiva con un aumento di > 50% nell'arco di un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) < 6 mesi. Il valore di LDT può essere ottenuto con estrapolazione mediante regressione lineare della conta linfocitaria assoluta (ALC) ottenuta a intervalli di 2 settimane nell'arco di un periodo di osservazione di 2-3 mesi. In soggetti con conte iniziali dei linfociti nel sangue di < 30 x 109/L (30.000/µL), il valore di LDT non deve essere utilizzato come unico parametro per definire l'indicazione al trattamento. Inoltre, i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla LLC (ad es. infezioni) devono essere esclusi.
Anemia autoimmune e/o trombocitopenia con scarsa risposta alla terapia standard.
Sintomi costituzionali documentati nelle cartelle del soggetto con misurazioni oggettive di supporto, se del caso, definiti come = 1 dei seguenti segni o sintomi correlati alla malattia:
- Calo di peso involontario = 10% nei 6 mesi precedenti lo Screening.
- Febbre superiore a 38,0°C per 2 o più settimane prima dello Screening senza evidenza di infezione.
- Sudorazione notturna per > 1 mese prima dello Screening senza evidenza di infezione.
• Malattia linfonodale misurabile mediante tomografia computerizzata (TAC). La malattia linfonodale misurabile è definita come = 1 linfonodi > 1,5 cm nel diametro più lungo in una sede.
• Soddisfano i seguenti parametri di laboratorio:
Conta assoluta dei neutrofili = 750 cellule/µL (0,75 x 109/L) o = 500 cellule/µL (0,50 x 109/L) in soggetti con coinvolgimento documentato del midollo osseo e a prescindere dal supporto del fattore di crescita 7 giorni prima della valutazione.
Conta delle piastrine = 50.000 cellule/µL (50 x 109/L) o = 30.000 cellule/µL (30 x 109/L) in soggetti con coinvolgimento documentato del midollo osseo e senza supporto trasfusionale 7 giorni prima della valutazione. Sono esclusi i soggetti con trombocitopenia dipendente da trasfusioni.
Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) nel siero = 3,0 x limite superiore della norma (ULN).
Bilirubina totale < 2,5 x ULN
Clearance della creatinina stimata (ovvero velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) = 30 mL/min.
• Essere in grado di ricevere tutti i trattamenti ambulatoriali, eseguire tutte le attività di monitoraggio con test di laboratorio e tutte le valutazioni radiologiche presso l'istituto che somministra il farmaco in studio per tutta la durata dello studio.
Per un elenco completo fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any prior treatment for CLL.
• Known central nervous system (CNS) lymphoma or leukemia.
• Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter's syndrome.
• Missing or incomplete documentation of FISH results reflecting the presence or absence of 17p del and the percentage of cells with the deletion in subject records before randomization.
• Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia (AIHA) or idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent).
• Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before first dose of study drug, except as indicated for other medical conditions such as inhaled
steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study drug or contrast. Subjects requiring steroids at
daily doses > 20 mg prednisone equivalent systemic exposure daily, or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell count (WBC) lowering are excluded.
• Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
• History of prior malignancy except for the following:
o Malignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years before Screening and felt to be at
low risk for recurrence by treating physician.
o Adequately treated lentigo maligna melanoma without current evidence of disease or adequately controlled non-melanomatous skin cancer.
o Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease.
• Currently active clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or history of myocardial infarction
within 6 months before first dose with study drug.
• Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the
stomach or small bowel or gastric bypass, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
• Uncontrolled active systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection
and without improvement, despite appropriate antibiotics or other treatment) or ongoing intravenous anti-infective treatment.
• Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV).
• Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
• Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection. Subjects with hepatitis B core antibody positive who are surface antigen negative or who are hepatitis C antibody positive will need to have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before randomization. Those who are hepatitis B surface antigen positive or hepatitis B PCR positive and those who are hepatitis C PCR positive will be excluded.
• History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before randomization.
• History of a bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
• Requires or receiving anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon) within 28 days of first dose of study drug.
• Requires treatment with long-acting proton pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole,
or pantoprazole).
• Breast feeding or pregnant.
• Current life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the Investigator's opinion, could compromise the
subject's safety or put the study at risk.
• Concurrent participation in another therapeutic clinical trial
For a complete list please refer to the Protocol |
• Qualunque precedente trattamento per la LLC.
• Linfoma o leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) noti.
• Leucemia prolinfocitica nota o sindrome di Richter in anamnesi o attualmente sospetta.
• Documentazione mancante o incompleta dei risultati di FISH che mostrano presenza o assenza di delezione 17p e la percentuale di cellule con delezione nelle cartelle dei soggetti prima della randomizzazione.
• Anemia emolitica autoimmune (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) non controllate definite come diminuzione dell'emoglobina o conta delle piastrine secondaria a distruzione autoimmune all'interno del periodo di Screening o necessità di alte dosi di steroidi (> 20 mg al giorno di prednisone o equivalente).
• Uso di corticosteroidi > 20 mg nell'arco di 1 settimana prima della prima dose di farmaco in studio, salvo se indicato per altre patologie, ad esempio steroidi per via inalatoria per l'asma, uso di steroidi topici o come trattamento preparatorio per la somministrazione del farmaco in studio o del mezzo di contrasto. I soggetti che richiedono steroidi a dosi giornaliere > 20 mg di esposizione sistemica giornaliera a equivalenti del prednisone o i soggetti che ricevono steroidi per il controllo della leucemia o la riduzione della conta dei globuli bianchi (WBC) sono esclusi.
• Intervento chirurgico significativo nelle 4 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio.
• Anamnesi di tumori maligni eccettuati i seguenti:
Tumore maligno trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente per oltre 3 anni prima dello Screening e considerato a basso rischio di recidiva dal medico curante.
Melanoma lentigo maligna adeguatamente trattato senza attuale evidenza di malattia o tumore cutaneo non melanomatoso adeguatamente controllato.
Carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato senza attuale evidenza di malattia.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, ad esempio aritmia non controllata o sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia, qualunque malattia cardiaca di classe 3 o 4 in base alla classificazione funzionale della New York Heart Association o anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose di farmaco in studio.
• Incapacità di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco oppure dell'intestino tenue o bypass gastrico, malattia infiammatoria intestinale sintomatica oppure occlusione intestinale parziale o completa.
• Infezione micotica, batterica, virale o altra infezione sistemica attiva non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento nonostante adeguata terapia antibiotica e/o altro trattamento) o trattamento anti-infettivo endovenoso in corso.
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Somministrazione di vaccini vivi attenuati nelle 4 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio.
• Stato sierologico che mostra infezione attiva da epatite B o C. I soggetti positivi all’anticorpo anti-core dell'epatite B e negativi all'antigene di superficie o positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno presentare un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima della randomizzazione. I soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o con PCR positiva per epatite B e i soggetti con PCR positiva per epatite C saranno esclusi.
• Anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Anamnesi di diatesi emorragica (ad es. emofilia, malattia di von Willebrand).
Per un elenco completo fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is PFS as assessed by IRC review per IWCLL 2008 criteria. The primary analysis is a comparison of PFS between Arm A and Arm B. |
| L’endpoint primario dello studio è la PFS valutata in base alla revisione dell'IRC secondo i criteri IWCLL 2008. L'analisi primaria è un confronto della PFS tra il Braccio A e il Braccio B. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
The first secondary endpoint is a comparison of IRC-assessed PFS between Arm A and Arm C.
Other secondary endpoints are as follows and compare Arm A versus Arm B and Arm A versus Arm C in terms of:
• ORR defined as complete remission (CR), complete remission with incomplete bone marrow recovery (CRi), nodular partial remission (nPR), or partial remission (PR) (per IWCLL 2008 criteria).
• TTNT (defined as the time from randomization to institution of nonprotocol specified treatment for CLL).
• Molecular remission (MRD negative).
• OS.
Safety:
• Frequency, severity, and relatedness of adverse events.
• Frequency of adverse events requiring discontinuation of study drug or dose reductions.
• Change in laboratory assessments. |
Efficacia:
Il primo endpoint secondario è un confronto della PFS valutata dall'IRC tra il Braccio A e il Braccio C.
Altri endpoint secondari sono i seguenti e confrontano il Braccio A rispetto al Braccio B e il Braccio A rispetto al Braccio C in termini di:
• ORR definito come remissione completa (CR), remissione completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi), remissione nodulare parziale (nPR) o remissione parziale (PR) (secondo i criteri IWCLL 2008).
• TTNT (definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione all'istituzione di un trattamento non specificato dal protocollo per la LLC).
• Remissione molecolare (MRD negativa).
• OS. Sicurezza:
• Frequenza, gravità e correlazione degli eventi avversi.
• Frequenza degli eventi avversi che richiedono l'interruzione della terapia con il farmaco in studio o riduzioni della dose.
• Variazione delle valutazioni di laboratorio
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| New Zealand |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is defined as the point when the last subject on the study has documented disease progression or death, or has been lost of follow up, whichever occurs first. The anticipated study duration is 4.5 years including enrollment time. |
La fine della sperimentazione è definita come il momento in cui l'ultimo soggetto nello studio presenta progressione documentata della malattia o decesso oppure non si presenta al follow-up, a seconda dell'evento che si verifica per primo. La durata prevista dello studio è di 4.5 anni compreso il tempo di arruolamento
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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