| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Two arm, prospective, multicenter randomized phase II trial of neoadjuvant modified Folfirinox regimen, with or without preoperative concomitant chemoradiotherapy in patients with borderline resectable pancreatic carcinoma. |
| Etude clinique de phase II, randomisée multicentrique, de chimiothérapie néoadjuvante par mFolfirinox, suivie ou non d’une radiochimiothérapie concomitante avant chirurgie pour les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas à la limite de la résécabilité |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Folfirinox regimen, with or without preoperative concomitant radiochemotherapy in patients with a potentially resectable pancreatic cancer |
| protocole FOLFIRINOX suivi ou non d'une radiochimiothéraoie concomittante chez des patients atteints d'un cancer du pancréas à la limite de la résécabilité |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of two neoadjuvant therapies in patients with borderline resectable pancreatic carcinoma evaluated on histological R0 resection margin rate:
induction chemotherapy with a modified FOLFIRINOX regimen (mFOLFIRINOX) consisted of oxaliplatin-irinotecan-fluorouracil-leucovorin.
mFOLFIRINOX followed by a concomitant capecitabine-based chemoradiotherapy
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L’objectif principal est d’évaluer l'efficacité en termes de chirurgie R0 de deux traitements néoadjuvants chez des patients atteints de cancer du pancréas potentiellement résécable (borderline):
Chimiothérapie néoadjuvante par Folfirinox modifié (mFOLFIRINOX), associant oxaliplatine-irinotécan-fluorouracile et acide folinique.
• mFOLFIRINOX suivie d’une chimioradiothérapie avec capécitabine
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the toxicities associated with chemotherapy and chemoradiotherapy
Evaluate the proportion of resected patients.
Evaluate the response rate to chemotherapy and chemoradiotherapy
Evaluate the histological complete response rate in resected patients.
Evaluate the perioperative mortality rate
Evaluate the perioperative morbidity rate
Evaluate the overall survival
Evaluate the quality of life
Evaluate the loco-regional relapse-free survival
Evaluate the metastatic Progression Free Survival
Evaluate the progression-free survival |
Évaluer les toxicités associées à la chimiothérapie et à la radiochimiothérapie
Évaluer la proportion de patients ayant pu avoir une tumeur réséquée.
Évaluer le taux de réponse à la chimiothérapie et à la radiochimiothérapie
Évaluer le taux de réponse complète histologique chez les patients réséqués.
Évaluer le taux de mortalité postopératoire
Évaluer le taux de morbidité postopératoire
Évaluer la survie globale
Évaluer la survie sans récidive locorégionale
Évaluer la survie sans métastases
Évaluer la survie sans progression
Évaluer la qualité de vie
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
ECOG performance status 0 or 1
Adult patients ≥ 18 years and ≤ 75 years of age
Histologic or cytologic proven adenocarcinoma of the pancreas (histologic confirmation of diagnosis is preferred)
Confirmation by independent multidisciplinary expert review of borderline resectable status, according to NCCN-Clinical Practice Guidelines in Oncology "pancreatic adenocarcinoma", version 1.2015.
Adequate hematologic function, as follows:
absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
platelet count ≥ 100 x 109/L
haemoglobin ≥ 10 g/dL
Adequate renal, hepatic and bone marrow function, defined as:
Calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min according to MDRD formula
Serum total bilirubin ≤ 1.5 times the institutional upper limit of normal. Patients with a biliary short metal stent due to cancer obstruction may be included provided that high-quality imaging is performed before stenting and bilirubin level after stent insertion decreased to ≤ 20 mg/L (≤ 34 µmol/l), and there is no cholangitis.
Male and female subjects who agree to use highly effective methods of birth control (e.g., condoms, combined oral contraceptives, some intrauterine devices [IUDs], sexual abstinence, or sterilized partner) during the period of therapy and for 90 days after the last dose of study medication.
Ability to provide written informed consent before the start of any study specific procedures
Patient's legal capacity to consent to study participation and to understand and comply with the requirements of the study.
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Etat général : ECOG 0 ou 1
Patient de 18 à 75 ans
Adénocarcinome du pancréas prouvé cytologiquement ou histologiquement (diagnostic confirmé de préférence histologiquement)
Tumeur considérée comme à la limite de la résécabilité, selon les recommandations NCCN 1.2015, après révision externe indépendante des scanners par des experts multidisciplinaires (chirurgien + radiologue)
Fonction hématologique satisfaisante :
polynucléaires neutrophiles 1500/mm3
plaquettes 100 000/mm3
hémoglobine 10 g/dL
Fonctions rénale, hépatique et médullaire satisfaisantes définis selon :
Clairance à la créatinine calculée ≥ 50 mL/mn selon la formule MDRD
Bilirubine totale ≤ 1.5 fois la limite supérieure de la normale. Les patients ayant une prothèse biliaire métallique en raison de l’obstruction biliaire due au cancer peuvent être inclus à condition qu’un scanner avec injection de produit de contraste et coupes fines sur le pancréas it été effectué avant pose de la prothèse biliaire, que le taux de bilirubine après la pose de la prothèse diminue à ≤ 20 mg/L (≤ 34 µmol/l), et en l’absence d’angiocholite.
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception validées (préservatif, contraception orale, dispositif intra-utérin, abstinence sexuelle, antécédent du stérilisation du partenaire) durant la période du traitement et les 90 jours suivant la dernière dose de chimiothérapie.
Information du patient et signature du consentement éclairé avant le début de l’étude
Patient capable de consentir à la participation à l’essai, à comprendre et à respecter les exigences du protocole.
Pas de comorbidité susceptible d’empêcher la délivrance du traitement, en particulier cardiovasculaire (ECG indispensable ; avis cardiologique après 60 ans et si facteurs de risque)
Affiliation à un régime de sécurité sociale
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any previous treatment of the pancreatic cancer except biliary short metal stenting (chemotherapy, targeted tumor therapy, local ablative therapy, previous irradiation within the actual fields of planned radiotherapy)
Evidence of distant metastases including ascites
Evidence of extent of pancreatic cancer beyond that defined as "borderline resectable" : suspicious lymphadenopathy outside of the standard field of resection (i.e., aortocaval nodes, distant abdominal nodes)
Contraindication for pancreas resection
Pregnant or breast feeding females
Patients with known Gilbert's Syndrome or homozygosity for UGT1A1*28 polymorphism
Participation in any other clinical trial or treatment with any experimental drug within 28 days before enrolment to the study or during study participation until the end of treatment visit.
Previous or concurrent malignant tumor disease other than underlying tumor disease (with the exception of cervical cancer in situ, adequately treated non-melanoma skin cancers, superficial bladder tumors (Ta, Tis, and T1) or any curatively treated without chemotherapy and favourable prognosis tumors without evidence of disease for > 3 years prior to enrolment)
Any severe and/or uncontrolled medical conditions including but not limited to:
Clinically significant cardiovascular or vascular disease : angina pectoris (even controlled), previous myocardial infarction, serious uncontrolled cardiac arrhythmia, chronic heart failure, cerebral infarction)
Acute and chronic, active infectious disorders that requires systemic treatment
Peripheral polyneuropathy > grade 1
Any previous inflammatory disease of colon or rectum
Any other severe concomitant disease or disorder, which could influence patient's ability to participate in the study and his/her safety during the study e.g. severe hepatic, renal, pulmonary, metabolic, or psychiatric disorders
Hypersensitivity against any of the study drugs (gemcitabine, oxaliplatin, irinotecan, 5-fluorouracil, folinic acid), or the ingredients of these drugs (e.g. fructose).
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Tout traitement antérieur (chimiothérapie, thérapie ciblée, résection chirurgicale, radiothérapie antérieure dans le volume cible) pour cancer du pancréas, sauf prothèse métallique courte en cas d’obstruction biliaire
Métastases à distance, incluant présence d’une ascite
Etendue du cancer du pancréas au-delà des critères retenus comme « potentiellement résécable »: adénopathies suspectes au-delà du territoire standard de la résection par exemple adénopathies suspectes interaorticocaves ou lomboaortiques, nodule abdominal suspect de carcinose
Contre-indication à la chirurgie
Femme enceinte, susceptible de l’être, ou en cours d'allaitement
Syndrome de Gilbert connu ou patient homozygote pour UGT1A1*28
Participation à un tout autre essai clinique ou prise d’un traitement avec une molécule expérimentale dans les 28 jours précédents l’étude, durant l’étude et jusqu’à la fin des visites de fin de traitement
Maladie tumorale maligne antérieure ou simultanée autre que le cancer du pancréas, à l’exception d’un cancer du col utérin in situ, d’un cancer traité de la peau autre que mélanome, tumeur de la vessie superficielle (Ta, Tis, and T1). Un patient ayant un antécédent de tumeur de bon pronostic traitée de manière curative sans chimiothérapie et sans signe de maladie dans les 3 ans précédant l’inclusion est éligible.
Contre-indications médicales incluant (liste non exhaustive) :
maladie cardiovasculaire ou vasculaire cliniquement significative : antécédents d’angine de poitrine même contrôlée, ou d’infarctus du myocarde, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou insuffisance cardiaque chronique, accident vasculaire cérébral, maladie infectieuse aiguë ou chronique nécessitant un traitement général
Neuropathie périphérique > grade 1
Antécédents de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum
Toute autre maladie ou perturbation grave concomitante pouvant interférer sur la participation du patient à l’étude et sur sa sécurité pendant l’étude (par exemple troubles sévères hépatique, rénal, pulmonaire, métabolique, ou psychiatrique)
Intolérance ou allergie à l’un des médicaments de l’étude (gemcitabine, oxaliplatine, irinotécan, 5-FU) ou à un excipient d’un des médicaments (exemple : fructose)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Histological R0 resection rate in each treatment arm defined by the proportion of complete resection with no microscopic residual tumor (all margins should be negative with microscopic tumor clearance of at least 1 mm). Analysis will be performed in intent to treat population (ITT) in each arm. |
| Taux de résection R0 : définie par la proportion de résection complète avec toutes les marges > 1 mm entre la tumeur et les différentes limites chirurgicales. L’analyse sera effectuée dans les deux groupes de traitement sur l’ensemble des patients en intention de traiter (ITT) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| post surgery |
| post chirurgical |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Toxicities associated with chemotherapy and chemoradiotherapy according to NCI-CTCAE v4.0 classification.
Proportion of resected patients among all randomized patients.
Response rate to chemotherapy and chemoradiotherapy evaluated by the RECIST 1.1 criteria (RECIST will not be considered for surgical intervention, except in case of evidence of progressive disease)
Complete histological response defined by no residual cancer cells in tumor and in lymph node (ypT0N0)
Perioperative death occurred during the hospitalization and within the 30 days following the end of the hospitalization
Perioperative morbidity evaluated within the 30 days following the surgery according to Clavien-Dindo classification
Overall survival (OS): defined as the time interval between the date of randomisation and the date of death (all causes)
Quality of life measured by the EORTC QLQ-C30 questionnaire
Loco-regional Relapse-Free Survival (LRFS) : defined as the time interval between the date of randomisation and the date of local relapse/recurrence or regional relapse/recurrence or death (all causes), whichever occurs first (DATECAN consensus definition for pancreatic cancer)
Metastatic Progression Free Survival (mPFS): mPFS is defined as the time interval between between the date of randomisation and the date of metastases progression or occurrence of distant metastases (including liver or non-liver metastases) or death (all causes), whichever occurs first
Progression-free survival (PFS): the time interval between the date of randomisation and the date of local or regional progression or metastases progression or occurrence of distant metastases (including liver or non-liver metastases) or occurrence of second pancreatic cancer or death (all causes), whichever occurs first (DATECAN consensus definition for pancreatic cancer)
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Les toxicités associées à la chimiothérapie et radiochimiothérapie selon la classification de NCI-CTC v4.0.
Le taux de réponse évalué par les critères RECIST 1.1
La réponse histologique complète définie par l'absence d'invasion de cellules tumorales persistantes et des ganglions lymphatiques (ypT0N0)
Les décès postopératoires survenus pendant l'hospitalisation et dans les 30 jours suivant la fin de l'hospitalisation
La morbidité postopératoire évaluée dans les 30 jours suivant la chirurgie selon la classification de Clavien-Dindo
La survie globale (OS): définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du décès (toutes causes confondues)
Qualité de vie évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30
Selon la définition DATECAN (Bonnetain F. et al),
survie sans rechute loco-régionale : définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du premier évènement parmi : la rechute / récidive locale ou la rechute / récidive régionale ou le décès (toutes causes confondues)
survie sans métastase : définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du premier évènement parmi : progression métastatique ou apparition de métastases à distance (y compris métastases hépatiques ou non hépatiques) ou décès (toutes causes confondues)
survie sans progression : l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du premier évènement parmi : progression locale /régionale/métastatique ou apparition de métastases à distance (y compris métastases hépatiques ou non hépatiques) ou apparition d’un second cancer du pancréas ou décès (toutes causes confondues)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- at the end of the neoadjuvant mFOLFIRINOX treatment
- at the end of the chemoradiotherapy before surgery
- after the surgery
- at the end of the adjuvant treatment
- post treatment follow up |
- à la fin du traitement néoadjuvant par FOLFIRINOX
- à la fin de la radiochimiothérapie concomittante
- après la chirurgie
- à la fin du traitement adjuvant
- période de suivi après la fin des traitements |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| quality of life |
| qualité de vie |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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