E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Neutropenia in pediatric patients diagnosed with Ewing family of Tumors or rhabdomyosarcoma receiving chemotherapy |
Neutropénia Ewing tumorok családjába tartozó betegséggel, vagy rhabdomioszarkómával diagnosztizált és kemoterápiával kezelt
gyermek betegekben |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
treatment of chemotherapy induced neutropenia (white blood cell decrease) |
a kemoterápia okozta neutropenia (a fehérvérsejtek csökkenése) |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029354 |
E.1.2 | Term | Neutropenia |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016288 |
E.1.2 | Term | Febrile neutropenia |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the efficacy of a single subcutaneous (sc) dose of 100 μg/kg body weight (BW) of lipegfilgrastim per cycle compared to daily 5 μg/kg BW of filgrastim doses in children receiving CTX |
A vizsgálat elsődleges célkitűzése, hogy összehasonlítsa a ciklusonként egyetlen adag bőr alá adott (sc) 100 μg/testtömeg kg (ttkg) lipegfilgrastim hatásosságát a napi 5 μg/ttkg filgrastim dózisok hatásosságával,
kemoterápiával (CTX) kezelt gyermekeknél. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to assess pharmacodynamics, pharmacokinetics, safety, tolerability, and immunogenicity of a single sc dose of 100 μg/kg BW of lipegfilgrastim per cycle compared to daily doses of 5 μg/kg BW of filgrastim. |
A vizsgálat másodlagos célkitűzése, hogy összehasonlítsa a ciklusonként egyetlen adag bőr alá adott (sc) 100 μg/ttkg lipegfilgrastim farmakodinámiáját, farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és immunogenicitását a napi 5 μg/ttkg filgrastim dózisok ugyanezen mutatóival. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Male or female children and adolescents aged 2 to <18 years at screening.
b. Written informed consent provided by parent(s)/legal representative(s) of the pediatric patient and patient’s assent if appropriate, before screening procedures are initiated.
c. Able to understand and/or follow study instructions alone or with parental assistance.
d. Diagnosed with the Ewing family of tumors, or rhabdomyosarcoma.
e. Scheduled to receive 1 of the following CTX regimens (inpatient or outpatient):
For the Ewing Family of Tumors:
- Vincristine/Ifosfamide/Doxorubicin/Etoposide (VIDE); with concomitant sodium 2-mercaptoethane sulfonate (MESNA) according to local standards.
- Vincristine/Doxorubicin/Cyclophosphamide alternating with Ifosfamide/Etoposide (VDC/IE); with concomitant MESNA treatment according to local standards.
- Vincristine/Actinomycin/Cyclophosphamide (VAC); with concomitant MESNA treatment according to local standards.
For Rhabdomyosarcoma:
VAC; with concomitant MESNA treatment according to locals standards.
- VDC/IE; with concomitant MESNA treatment according to local standards.
- Ifosfamide, Vincristine, and Actinomycin D (IVA); with concomitant MESNA treatment according to local standards.
-Ifosfamide, Vincristine and Actinomycin D (IVA); with concomitant MESNA treatment according to local standards.
f. Minimum BW 12.5 kg.
g. Life expectancy of at least 3 months with appropriate therapy.
h. White blood cell (WBC) count >2.5 × 10^9/L, absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 10^9/L, and platelet count ≥100 × 10^9/L (at screening and prior to CTX).
i. For patients aged ≥12 years, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤2.
j. Fertile patients (male or female) must use highly reliable contraceptive measures for the entire duration of the study.
k. Female patients who have attained menarche must have a negative urine pregnancy test at the screening visit. |
a. Gyermek- vagy serdülőkorú, a beválasztáskor 2 - <18 éves fiú vagy lány.
b. A gyermek- vagy serdülőkorú beteg szülőjének (szüleinek)/jogi képviselőjének (képviselőinek) tájékoztatáson alapuló írásos beleegyezése illetve a beteg szükség szerinti hozzájárulása még a szűrővizsgálati eljárások megkezdése előtt.
c. Egyedül vagy a szülei segítségével képes megérteni és betartani a vizsgálati utasításokat.
d. Ewing tumorcsaládba tartozó betegséggel, vagy rhabdomioszarkómával diagnosztizálták.
e. Esetében az alábbi CTX kezelések egyikét tervezik alkalmazni (járóbeteg vagy kórházi szakellátásban):
Ewing típusú daganatok esetén:
-Vincristine/Ifosfamide/Doxorubicin/Etoposide (VIDE); konkomitáns nátrium 2-merkaptoetán szulfanát (MESNA) kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint.
-Vincristine/Doxorubicin/Cyclophosphamide felváltva Ifosfamide/Etoposide (VDC/IE) kezeléssel;konkomitáns MESNA kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint.
-Vincristine/Actinomycin/Cyclophosphamide (VAC) konkomitáns MESNA kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint
Rhabdomioszarkóma esetén:
-VAC; konkomitáns MESNA kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint.
-VDC/IE; konkomitáns MESNA kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint.
-Ifosfamide, Vincristine, és Actinomycin D (IVA); konkomitáns MESNA kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint.
-Ifosfamide,/Vincristine/ Actinomycin/Doxorubicin (IVADo) konkomitáns MESNA kezeléssel a szokásos helyi ellátás szerint
f. Legalább 12.5 ttkg.
g. Várható túlélés a megfelelő terápia mellett legalább 3 hónap.
h. Fehérvérsejt (WBC) szám >2.5 × 109/L, abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1.5 × 109/L, és vérlemezke szám ≥100 × 109/L (a szűrővizsgálat idején és a CTX előtt).
i. A legalább 12 éves korú betegek esetében az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusz ≤2.
j. A fogamzásképes korú betegeknek (fiúknak és lányoknak egyaránt) kiemelkedően megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (azaz az alábbi módszerekből kettőt: szájon át alkalmazott fogamzásgátlók, implantátumok, barrier típusú fogamzásgátlók és méhen belüli eszközök,
illetve a partner művi sterilitása, vagy szexuális önmegtartóztatás) a vizsgálat teljes időtartama alatt.
Jelen vizsgálat alkalmazásában fogamzásképes korú lánynak számít minden olyan lány beteg, akinek már volt első menstruációs vérzése, és akinél nem végeztek petevezeték elkötést.
k. Azoknál a lány betegeknél, akiknek már volt menstruációs vérzésük, a szűrővizsgálatkor vizeletből elvégzett, negatív eredményű terhességi tesztre van szükség. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Previous exposure to filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim or other granulocyte colony stimulating factors (G-CSFs) / granulocyte macrophage colony-stimulating factors (GM-CSFs) in clinical development within 6 weeks prior to the first lipegfilgrastim/filgrastim administration in this study.
b. Known hypersensitivity to filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim, any other G-CSF in clinical development or any LONQUEX (lipegfilgrastim) excipients.
c. History of congenital neutropenia or cyclic neutropenia.
d. Patients with a clinically significant or unstable medical or surgical condition that would preclude safe and complete study participation, as determined by medical history, physical examinations, electrocardiogram (ECG), laboratory tests, or imaging.
e. Pregnancy or breast feeding (if a patient becomes pregnant during the study she will be withdrawn from the study).
f. Prior bone marrow or stem cell transplant, or prior radiation to ≥25% of bone marrow (eg, whole pelvic radiation) for any reason, or any therapeutic radiation within the 3 weeks prior to the first dose of study drug (lipegfilgrastim/filgrastim).
g. Major surgery or serious infection within 3weeks before first administration of study drug (lipegfilgrastim/filgrastim), serious trauma or compound medical procedure within the 4 weeks prior to the first study drug dose.
h. Treatment with lithium at screening or planned during the study.
i. Participation in a clinical study with an investigational product within
30 days or 5 half-lives before randomization, whichever is longer. |
a. Már kezelték filgrastimmal, pegfilgrastimmal, lenograstimmal, vagy klinikai fejlesztési program keretében egyéb granulocita kolónia stimuláló faktorokkal (G-CSF) / granulocita makrofág kolónia stimuláló faktorokkal (GM-CSF) az ebben a vizsgálatban tervezett első lipegfilgrastim/filgrastim dózis beadását megelőző 6 héten belül.
b. Ismert túlérzékenység a filgrastimra, pegfilgrastimra, bármely más klinikai fejlesztés alatt álló G-CSFre vagy a LONQUEX (lipegfilgrastim) bármely segédanyagára.
c. A beteg kórtörténetében veleszületett neutropénia vagy ciklikus neutropénia szerepel.
d. A beteg klinikailag szignifikáns, illetve orvosilag, vagy sebészetileg instabil egészségi állapota eleve kizárja a vizsgálatban való biztonságos illetve teljes értékű részvételt, amint az a beteg kórtörténetéből, fizikai vizsgálatából, elektrokardiogramjából (EKG), labortesztjeiből, vagy képalkotó vizsgálati
eredményeiből megállapítható.
e. Terhesség, vagy szoptatás (amennyiben a beteg a vizsgálat ideje alatt esik teherbe, ki kell vonni a vizsgálatból).
f. A betegnél bármilyen okból csontvelő-átültetést vagy őssejt-átültetést végeztek, vagy csontvelejének ≥25%-át besugározták (pl. teljes medencét érintő sugárterápia), vagy a beteg bármely egyéb terápiás célú besugárzást kapott a vizsgálati készítmény (lipegfilgrastim/filgrastim) első tervezett dózisát
megelőző 3 héten belül.
g. Jelentős műtéti beavatkozás, vagy súlyos fertőzés a vizsgálati készítmény (lipegfilgrastim/filgrastim) első tervezett dózisát megelőző 3 héten belül, súlyos trauma, vagy bonyolult orvosi eljárás a vizsgálati készítmény első tervezett dózisát megelőző 4 héten belül.
h. A beteg lítium kezelést kap a szűrővizsgálat idején, vagy ilyen kezelést terveznek alkalmazni a vizsgálat ideje alatt.
i. Bármely, vizsgálati készítményt vizsgáló klinikai vizsgálatban való részvétel a randomizációt megelőző 30 napon, vagy 5 felezési időn belül, amelyik a kettő közül a hosszabb időtartam. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the duration of severe neutropenia (DSN) in cycle 1, defined as the number of days with severe neutropenia in cycle 1 (from start of CTX until day 15). Severe neutropenia is defined as grade 4 neutropenia, with ANC <0.5 × 10^9/L. |
Az elsődleges hatásossági végpont a súlyos neutropénia időtartama (Duration of Severe Neutropenia – DSN) az 1. ciklusban, azon napok számában mérve, amelyeken a betegnek súlyos neutropéniája van az 1. ciklusban (a CTX
megkezdésétől a 15. napig).
Súlyos neutropéniának tekintendő a Grade 4 neutropénia, ahol az ANC <0.5 × 109/L. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Samples for ANC assessments in cycles 1 to 4 will be obtained on day 1 prior to study drug administration, on days 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, and 15 and at EOS/(or ET) visit. |
Minták vétele az ANC értékelések 1-4 ciklusokban az 1. napon, a vizsgálat előtt a gyógyszer beadása, a 2., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10., 12., és 15. és az EOS / (vagy ET ) vizit. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Variables and Endpoints:
The secondary efficacy endpoints for this study are as follows:
- Incidence of severe neutropenia (ANC <0.5 × 10^9/L) in each cycle (1-4).
- Incidence of very severe neutropenia (ANC <0.1 × 10^9/L) in each cycle (1-4).
- Incidence of febrile neutropenia (FN) (defined as body temperature >38.3°C or 2 consecutive readings higher than 37.8°C measured at axilla or external ear for 2 hours and ANC <0.5 × 10^9/L or expected to fall below 0.5 × 10^9/L) per cycle and across all cycles.
- DSN in cycles 2-4 per cycle.
- Duration of very severe neutropenia in cycles 1-4 per cycle.
Efficacy evaluations will be performed on blood samples taken for the pharmacodynamic assessments in combination with temperature measurements.
Secondary Pharmacodynamic Variables and Endpoints:
- Area under the curve of ANC (AUCANC) until day 15 in cycle 1.
- ANC nadir, ie, the lowest ANC value recorded, per cycle.
- Time to ANC nadir per cycle, defined as the time from start of CTX until occurrence of the ANC nadir in the cycle.
- Time to ANC nadir per cycle, defined as the time from first study drug administration in a cycle until occurrence of the ANC nadir in the cycle.
- Time to ANC recovery (ANC >1.0 × 10^9/L and ANC >2.0 × 10^9/L) from first day of CTX.
- Time to ANC recovery (ANC >1.0 × 10^9/L and ANC >2.0 × 10^9/L) from nadir per cycle. |
A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai a következők:
-Súlyos neutropénia (ANC <0.5 × 109/L) előfordulása minden egyes ciklusban (1-4).
-Nagyon súlyos neutropénia [DVSN] (ANC <0.1 × 109/L) előfordulása minden egyes ciklusban (1-4).
-Lázas neutropénia (FN) előfordulása (amely a hónaljban vagy fülben mért >38.3°C testhőmérséklet, vagy kétszer egymás után mért, két órán keresztül 37.8°C-nál magasabb testhőmérséklet jelent, amely mellett az ANC <0.5 × 109/L, vagy várható, hogy 0.5 × 109/L szint alá fog esni) ciklusonként, illetve az
összes ciklusban együtt.
-DSN a 2-4. ciklusokban ciklusonként.
-Nagyon súlyos neutropénia időtartama az 1-4. ciklusokban ciklusonként.
Másodlagos farmakodinámiás változók és végpontok:
- Az ANC koncentrációgörbe alatti területe (AUCANC) az 1. ciklus 15. napjáig.
-Az ANC mélypontja, vagyis a legalacsonyabb rögzített ANC érték ciklusonként.
Az ANC mélypontjáig eltelt idő ciklusonként, úgy mint az adott ciklusban a CTX megkezdésétől az
ANC mélypontjának előfordulásáig eltelt idő.
- Az ANC mélypont eléréséhez szükséges idő ciklusonként, úgy mint az adott ciklusban a vizsgálati készítmény első beadásától az ANC mélypontjának előfordulásáig eltelt idő.
- Az ANC rendeződéséhez szükséges idő (ANC >1.0 × 109/L és ANC >2.0 × 109/L) a CTX első napjától számítva.
-Az ANC rendeződéséhez szükséges idő (ANC >1.0 × 109/L és ANC >2.0 × 109/L) a ciklusonkénti mélyponttól számítva. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Samples for PD assessments (ANC) in cycles 1 to 4 will be obtained on day 1 prior to study drug administration, on days 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, and 15 and at EOS/(or ET) visit.
Continous tempareture measurements during the days 1-21 of each cycle. |
Minták a PD értékelések (ANC) ciklusokban 1-4 kapjunk az 1. napon, a vizsgálat előtt a gyógyszer beadása, a 2., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10., 12., és 15. és az EOS / (vagy ET) látogatását.
Folyamatos hőmérséklet mérés alatt a napokban 1-21, minden ciklusban. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
tolerability, immunogenicity |
toleranciá, immunogenicitását |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Bulgaria |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Lithuania |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Ukraine |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Utolsó beteg utolsó vizitje |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |