Clinical Trial Results:
A multi-center, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel group study to preliminarily evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of CFZ533 in patients with moderate to severe myasthenia gravis
Summary
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EudraCT number |
2015-000097-35 |
Trial protocol |
DE DK |
Global end of trial date |
19 Dec 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Dec 2018
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First version publication date |
28 Dec 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCFZ533X2204
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharmaceuticals
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Dec 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Dec 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main opbjective for the trial were :
- to evaluate the safety and tolerability of intravenous (IV) CFZ533 as an add-on therapy to standard of care in patients with moderate to severe MG throughout the study,
- and to evaluate the efficacy of IV CFZ533 as an add-on therapy to standard of care in patients with moderate to severe MG
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Sep 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 7
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Worldwide total number of subjects |
44
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EEA total number of subjects |
9
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
40
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From 65 to 84 years |
4
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 44 patients were randomized to receive either IV CFZ533 or IV placebo, of which 34 patients (77%) completed the study. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Safety analysis set, and Full analysis: 44 patients (22 treated with CFZ533 and 22 with placebo) PK analysis set : 20 patients treated with CFZ533 PD analysis set: 42 patients (20 treated with CFZ533 and 20 with placebo) | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Carer, Data analyst, Assessor, Subject | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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CFZ533 | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
CFZ533 10 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CFZ533
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
CFZ533 was provided as lyophilisate in vial (150 mg).
CFZ533 was administered as a 10 mg/kg IV infusion given over 2 hours, every 28 days (q4w), for a treatment duration of 24 weeks (six doses).
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The CFZ533 matching placebo was provided as liquid in vials,
and was administered as IV infusion over 2 hours, every 28 days (q4w), for a treatment duration of 24 weeks (six doses).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
CFZ533
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Reporting group description |
CFZ533 10 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
CFZ533
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Reporting group description |
CFZ533 10 mg/kg | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo |
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End point title |
Mean change from baseline in the Quantitative Myastenia Gravis (QMG) score at week 25. Posterior Median was used as measure type. | ||||||||||||
End point description |
The QMG score is an established and validated measure of disease severity used in MG trials (Jaretzki et al 2000). This scoring system is based on quantitative testing of sentinel muscle groups by means of a 4 point scale ranging from 0 (no symptoms) to 3 (severe symptoms). The scale measures ocular, bulbar, respiratory, and limb function, grading each finding, and the total score ranges from 0 (no myasthenic findings) to 39 (maximal myasthenic deficits). Its reliability and longitudinal validity have been demonstrated in several studies (Sharshar et al 2000, Bedlack et al 2005).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
week 25
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Statistical analysis title |
Analysis primary objective | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The changes from baseline in QMG scores at Week 25 were analyzed using a Bayesian model that investigated effects for CFZ533 or placebo and baseline QMG score. The prior of the difference in changes from baseline between CFZ533 and placebo at week 25 was used to obtain the posterior estimates. Bayesian posterior probabilities at Week 25 were ≥ 0 or ≥ 3 points. A difference of 3 points on the mean change in QMG score was deemed clinically meaningful.
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Comparison groups |
Placebo v CFZ533
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Number of subjects included in analysis |
36
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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Method |
bayesian | ||||||||||||
Parameter type |
estimate of contrast posterior median | ||||||||||||
Point estimate |
-1.14
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.41 | ||||||||||||
upper limit |
1.14 |
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End point title |
Mean changes from baseline in the Myasthenia Gravis Composite (MGC) score. Posterior Median was used as measure type. | ||||||||||||
End point description |
The MGC score is another key efficacy outcome measure. It is reliable and demonstrates concurrent and longitudinal construct validity in the MG practice care setting (Burns et al 2010). The MGC scale covers 10 important functional domains most frequently involved in patients with MG. The proportion of bulbar and respiratory items reflect the clinical importance of these domains in the disease, and are appropriately weighted. The assessment of each of the 10 test items provides immediate insight into the status of that particular functional domain.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From baseline to week 49
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of patients with improvement or worsening by ≥ 3 points in the QMG score | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at week 49
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of patients intolerant to steroid taper | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 49
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Notes [1] - this data was not collected [2] - this data was not collected |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of patients who discontinued due to inefficacy or worsening | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 49
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean change from baseline in the Myasthenia Gravis-specific Activities of Daily Living scale (MG-ADL) | ||||||||||||
End point description |
The MG-ADL is an 8-item survey to assess functional performance of daily activities that are sometimes impaired by MG e.g. talking, breathing, swallowing etc. (Muppidi et al 2011). The higher score on MG-ADL scale (0-24 points) indicates worse functional performance of daily activities.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 25
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean changes from baseline in the QMG score at week 49 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 49
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean change from baseline in the Myasthenia Gravis Quality of Life (MG QOL-15) | ||||||||||||
End point description |
The MG-QOL15 is a 15-item survey, completed by MG patients and it is designed to assess some aspects of quality of life (QoL) related to MG (Burns et al 2011) e.g. assesment of mood, eating, speaking, driving a car etc.. The higher score on MG-QOL15 scale (0-60 points) indicates worse QoL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 25
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Free CD40 on B cells | ||||||||||||||||||
End point description |
CD40 receptor occupancy by CFZ533 in peripheral blood was assessed by flow cytometry analysis, measuring free or total CD40 receptors on whole blood B cells. Free CD40 on CD19-positive B cells, using PE-conjugated CFZ533 whose binding was prevented by bound, unconjugated CFZ533 (drug bound to CD40 on peripheral blood B cells). The more CD40 was occupied by unlabeled CFZ533, the less binding of labeled CFZ533, manifest as a lower mean fluorescence intensity (MFI) of CD40 on B cells. MFI from free CD40 on B cells was converted into Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome (MESF) using PE-MESF beads.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 1, week 25
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Notes [3] - 14 participants at week 1, 8 participants at week 25 [4] - 17 participants at week 1, 12 participants at week 25 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Total soluble CD40 (sCD40) in plasma | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 1, week 25
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Notes [5] - 21 participants at week 1, 18 participants at week 25 [6] - 20 participants at week 1, 19 participants at week 25 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
plasma CFZ533 concentration at steady state conditions | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
week 17
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Notes [7] - only patients treated with CFZ533, therefore patients treated with placebo were not analyzed |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo IV infusion
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Reporting group description |
Placebo IV infusion | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
CFZ533 10 mg/kg IV infusion
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Reporting group description |
CFZ533 10 mg/kg IV infusion | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Apr 2015 |
The purpose of this amendment was to incorporate a second screening visit (Visit 2) to allow safety laboratory results to be available prior to randomization at Day 1. Moreover, some inclusion/exclusion criteria were modified, in consultation with the investigators, to simplify recruitment. |
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29 Jul 2015 |
The purpose of this amendment was to incorporate requests following Health Authority and Ethic Committee review. Suggestions following investigators feedback were also implemented.
Given the limited clinical safety data available to date, an independent DMC was instituted to routinely monitor the safety data as requested after Health Authority Review.
The manual randomization process was replaced by using a validated Interactive response technology system for patient randomization. |
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19 May 2016 |
The purpose of this amendment was to make the optional autoantibodies (anti-AChR and anti-MuSK) diagnostic test at screening visit mandatory for all patients as an inclusion criterion to confirm eligibility. This assessment was already foreseen at screening, only in case of absence of AChR or MuSK autoantibodies with a positive medical history of MG. To allow consistency in all patients for AChR or MuSK autoantibodies assessment and a positive diagnosis of MG, the assessment was made mandatory at visit 1. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |