| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Early onset type 1 diabetes mellitus |
| Diabetes mellitus tipo 1 de reciente aparición |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Early onset diabetes mellitus type 1 |
| Diabetes mellitus tipo 1 de reciente aparicion |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045228 |
| E.1.2 | Term | Type I diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012609 |
| E.1.2 | Term | Diabetes mellitus juvenile onset |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012601 |
| E.1.2 | Term | Diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the frequency of insulin independence in participants with new onset type 1 diabetes who are randomized to receive either combination therapy with cyclosporine and omeprazole, or omeprazole alone, for a period of 24 weeks. |
| Comparar la frecuencia de la independencia de la insulina en participantes con diabetes de tipo 1, de aparición reciente, que han sido aleatorizados para recibir el tratamiento asociado con ciclosporina y omeprazol, u omeprazol solo, durante un período de 24 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Evaluate safety and tolerability of combination therapy with cyclosporine and omeprazole.
? Compare the frequency of insulin independence of combination therapy with cyclosporine and omeprazole therapy versus no treatment (historical controls).
? Compare the frequency of insulin independence with omeprazole alone versus no treatment (historical controls).
? Assess pancreatic beta cell function.
? Assess blood glucose control.
? Assess average daily insulin requirement per week.
? Evaluate changes in immune markers. |
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento asociado con ciclosporina y omeprazol.
? Comparar la frecuencia de la insulino-independencia del tratamiento asociado con ciclosporina y omeprazol, en comparación con la ausencia de tratamiento (grupo de referencia histórico).
? Comparar la frecuencia de la insulino-independencia del omeprazol solo en comparación con la ausencia de tratamiento (grupo de referencia histórico).
? Evaluar la función de las células beta del páncreas.
? Evaluar la determinación de la glucemia.
? Evaluar el uso diario de insulina a la semana.
? Evaluar los cambios en los marcadores inmunológicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female participant 10-20 years old.
2. Diagnosis of new onset type 1 diabetes within 12 weeks of symptoms according to the American Diabetes Association (ADA) criteria.
3. History of at least one positive result on testing for any of the following antibodies: Islet-cell autoantibodies 512 (ICA512)/islet antigen-2 (IA-2), Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) autoantibodies, Insulin autoantibodies.
4. Body weight > 30 kg at Screening (Day -14 and Extension).
5. Day 0 within 12 weeks of the first visit to any physician for symptoms or signs of diabetes.
6. Requires insulin > 0.2 units/kg body weight/day for T1DM between diagnosis and Day 0.
7. Fasting C-peptide at Screening (Day -14 and Extension) greater than 0.3 ng/mL = 0.1 nmol/L = 100 pmol/L = 0.1 pmol/mL and Glucagon Stimulated C-peptide greater than 0.6 ng/mL = 0.2 nmol/L = 200 pmol/L = 0.2 pmol/mL.
8. Female of child bearing potential must have a negative pregnancy test and practice acceptable contraception [e.g., oral, intramuscular, or implanted hormonal contraception, sexual partner with nonreversed vasectomy (with azoospermia in 2 tests), 2 barrier methods (e.g., condom, diaphragm, or spermicide), or intrauterine device] or surgically sterile (tubal ligation or hysterectomy at least 6 months prior to Day 0)]. Female of childbearing potential must undergo pregnancy testing within 24 hours prior to administration of the first dose of IMP.
9. Able to swallow capsules.
10. Able to read, understand, and provide signed informed consent for the study (participants under the age of 18, shall provide an assent for the study as per country requirements). |
1. Participantes hombres o mujeres, de 10 a 20 años de edad.
2. Diagnóstico de diabetes de tipo 1, de aparición reciente, en un plazo de 12 semanas a partir de la aparición de los síntomas, conforme a los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes (American Diabetes Association, ADA).
3. Antecedentes de al menos un resultado positivo en las pruebas para cualquiera de los siguientes anticuerpos: autoanticuerpos contra las células de los islotes 512 (ICA512)/antígeno de islote-2 (IA-2), autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (Glutamic Acid Decarboxylase, GAD), autoanticuerpos contra la insulina.
4. Peso corporal > 30 kg en la selección (día -14 y ampliación).
5. El día 0, en un plazo de 12 semanas a partir de la primera visita a cualquier médico, por síntomas o signos de diabetes.
6. Precisa tratamiento con insulina > 0,2 unidades de insulina/kg de peso corporal al día para la diabetes mellitus de tipo 1 entre el diagnóstico y el día 0.
7. Péptido C en ayunas, en la selección, superior a 0,3 ng/ml = 0,1 nmol/l = 100 pmol/l = 0,1 pmol/ml, y péptido C estimulado por glucagón superior a 0,6 ng/ml = 0,2 nmol/l = 200 pmol/l = 0,2 pmol/ml.
8. Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo y deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables (por ej., anticoncepción hormonal oral, intramuscular o implantada, pareja sexual con vasectomía no reversible [con azoospermia en dos pruebas], dos métodos de barrera [por ej., preservativo, diafragma o espermicida], o dispositivo intrauterino) o estéril de manera quirúrgica (ligadura de trompas o histerectomía al menos 6 meses antes de la inscripción). Las mujeres en edad fértil deben someterse a pruebas de embarazo en las 24 horas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Ser capaces de tragar cápsulas.
10. Ser capaces de leer, comprender y proporcionar el consentimiento informado firmado para el estudio (los participantes menores de 18 años deben proporcionar el asentimiento para el estudio conforme a los requisitos del país). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any medical condition that, in the opinion of the investigator, would interfere withsafe completion of the trial or impact participant safety or evaluability of drug effect.
2. Prior administration of immunosuppressants at any time in the past, including in a clinical trial for type 1 diabetes.
3. Participation in any type of therapeutic drug or vaccine clinical trial within the last 12 weeks prior to Day 0.
4. Taking any prescription medications, vitamins or herbal supplements that are contraindicated with cyclosporine within the last 14 days prior to Day 0.
5. Pregnant or lactating female.
6. Current therapy with GLP-1 receptor agonists (e.g., exenatide or pramlintide), or any other agents that might stimulate pancreatic beta cell regeneration or insulin secretion.
7. Current treatment with oral antidiabetic agents.
8. Evidence of active or latent tuberculosis.
9. Vaccination with a live virus or organism within the last 8 weeks prior to Day 0.
10. Influenza vaccination with a killed virus, including booster vaccinations, within the last 4 weeks prior to Day 0.
11. Vaccination with other antigens or killed organisms within the last 8 weeks prior to Day 0.
12. Any infectious mononucleosis-like illness within the last 6 months prior to Day 0.
13. History of or known active infection with HIV, HCV, or HBV.
14. Systolic or diastolic blood pressure >150 mmHg and > 90 mmHg, respectively, at Screening (Day -14 and Extension) as measured by an appropriately sized cuff.
15. 95th percentile for weight at Screening (Day -14, Day -7, and Extension).
16. An aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), or total bilirubin level >2 times the upper limit of normal (ULN) at Screening (Day -7 and Extension).
17. A blood urea nitrogen (BUN) > 50 mg/dL (> 17.85 mmol/L) or a serum creatinine level > 1.3 mg/dL (> 115 µmol/L) at Screening (Day -7 and Extension).
18. A serum amylase level > 1.5 times the ULN or a serum lipase level > 2 times the ULN at Screening (Day -7 and Extension).
19. A history of substance abuse or dependence within the last 12 months prior to Day 0 as defined by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM V) criteria. |
1. Cualquier afección médica que, en opinión del investigador, interferiría con la finalización de forma segura del ensayo clínico, o afectaría a la seguridad del participante o a la capacidad de evaluación del efecto del fármaco.
2. Administración anterior de inmunosupresores en cualquier momento en el pasado, incluido en un ensayo clínico para la diabetes de tipo 1.
3. Participación en cualquier tipo de ensayo clínico de fármacos o vacunas terapéuticas en las últimas 12 semanas antes del día 0 del estudio.
4. Tomar cualquier medicamento con receta, vitaminas o suplementos herbarios que esté contraindicado con la ciclosporina 14 días antes del día 0.
5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
6. Tratamiento actual con agonistas del receptor de GLP-1 (por ej., exenatida o pramlintida), o con cualquier otro fármaco que pueda estimular la regeneración de las células ? del páncreas o la secreción de insulina.
7. Tratamiento actual con antidiabéticos orales.
8. Indicio de tuberculosis activa o latente.
9. Vacunación con un virus u organismo vivo dentro de las 8 semanas antes del día 0.
10. Vacunación contra la gripe elaborada con un virus muerto, incluidas las vacunaciones de refuerzo, dentro de las 4 semanas antes del día 0.
11. Vacunación con otros antígenos u organismos muertos dentro de las 8 semanas antes del día 0.
12. Cualquier enfermedad infecciosa similar a la mononucleosis dentro de los 6 meses antes del día 0.
13. Antecedentes de infección activa conocida por el VIH, VHC o VHB, o presencia de dicha infección.
14. Tensión arterial sistólica o diastólica > 150 mmHg y > 90 mmHg, respectivamente, en la selección, medida con un esfigmomanómetro de tamaño adecuado. (día -14 y ampliación)
15. Percentil del 95 para peso en la selección (día -14, día -7 y ampliación)
16. Una concentración de aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) o de bilirrubina total > 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección (día -7 y ampliación).
17. Una concentración de nitrógeno ureico en la sangre > 50 mg/dl (>17,85 mmol/L) o una concentración de creatinina sérica > 1,3 mg/dl (>115umol/L) en la selección (día -7 y ampliación).
18. Una concentración de amilasa sérica > 1,5 veces el LSN o una concentración de lipasa sérica > 2 veces el LSN en la selección (día -7 y ampliación).
19. Antecedentes de abuso de o dependencia de sustancias en el último año, según lo definido por los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM V). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of participants achieving insulin independence, defined as use of exogenous insulin of ? 0.2 units/kg body weight/day and hemoglobin A1c < 6.5%, with the combination therapy of cyclosporine and omeprazole versus omeprazole alone in participants with new onset type 1 diabetes at 24 weeks. |
| La proporción de participantes que logren independencia de la insulina, definida como el uso de insulina exógena de ? 0,2 unidades/kg de peso corporal por día y hemoglobina A1c (A1C) < 6,5%, con el tratamiento asociado de ciclosporina y omeprazol , en comparación con omeprazol solo, en participantes con diabetes de tipo 1, de aparición reciente, a las 24 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks after the start of investigational therapy |
| 24 semanas despues del comienzo del tratamiento experimental |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
?Safety and tolerability by collection of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), hematology and serum chemistry, urinalysis, ECGs, and vital signs.
?Pancreatic beta cell function measured by plasma C-peptide response to a glucagon stimulated test for combination therapy of cyclosporine and omeprazole versus omeprazole alone versus no treatment (historical controls) in participants with new onset type 1 diabetes at 24 weeks.
?Proportion of participants achieving insulin independence with the combination therapy of cyclosporine and omeprazole versus no treatment (historical controls) andomeprazole alone versus no treatment (historical controls) in participants with new onset type 1 diabetes at 24 weeks.
?Blood glucose control measured by hemoglobin A1c (A1C) for combination therapy of cyclosporine and omeprazole versus omeprazole alone versus no treatment (historical controls).
?Average daily insulin requirement per week calculated as insulin units/kg body weight/day
?Blood glucose monitoring using Continuous Glucose Monitoring (CGMS) for 1 week at Week 4 and at Week 24.
?Changes in Immune Markers as analyzed by flow cytometry.
?Safety, tolerability, efficacy, and immune markers in participants randomized to a lower concentration of cyclosporine in the study extension. |
? La seguridad y la tolerabilidad, mediante la recogida de los acontecimientos adversos (AA), los acontecimientos adversos graves (AAG), los parámetros hematológicos, los parámetros bioquímicos del suero, el análisis de orina, el ECG y las constantes vitales.
? La función de las células beta del páncreas, medida mediante la respuesta del péptido C plasmático a una prueba estimulada por glucagón en el caso del tratamiento asociado de ciclosporina y omeprazol, en comparación con omeprazol solo, en comparación con la ausencia de tratamiento (grupo de referencia histórico), en participantes con diabetes de tipo 1, de aparición reciente, a las 24 semanas.
? La proporción de participantes que logren la independencia de la insulina con el tratamiento asociado de ciclosporina y omeprazol, en comparación con la ausencia de tratamiento (grupo de referencia histórico), y omeprazol solo, en comparación con la ausencia de tratamiento (grupo de referencia histórico), en participantes con diabetes de tipo 1, de aparición reciente, a las 24 semanas.
? La determinación de la glucemia, medida mediante la hemoglobina A1c (A1C), en el caso del tratamiento asociado de ciclosporina y omeprazol, en comparación con omeprazol solo, en comparación con la ausencia de tratamiento (grupo de referencia histórico).
? El uso diario de insulina por semana, calculado como unidades de insulina/kg de peso corporal al día.
? La determinación de la glucemia, mediante la vigilancia continua de glucosa (Continuous Glucose Monitoring, CGMS) durante una semana, en las semanas 4 y 24.
? La cantidad de episodios de hipoglucemia.
? Los cambios en los marcadores inmunológicos analizados mediante la citometría de flujo.
? La seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y los marcadores inmunológicos en los participantes aleatorizados a una concentración más baja de ciclosporina en la ampliación del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks after the start of investigational therapy |
| 24 semanas despues del comienzo del tratamiento experimental |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Controles historicos sin tratar |
| Untreated historical controls |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita de seguimiento del ultimo paciente reclutado |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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