| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia |
| Leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid
growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow
and interfere with production of normal blood cells. |
| LMA tumore della linea mieloide di cell del sangue con rapida crescita d glob bianchi anomali che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la produzione di cellule del sangue normali |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to determine the clinical benefit of ASP2215
therapy in subjects with FMS-like tyrosine kinase (FLT3) mutated AML
who are refractory to or have relapsed after first-line AML therapy as
shown with overall survival (OS) compared to salvage chemotherapy. |
| L'obiettivo principale è stabilire il beneficio clinico della terapia con ASP2215 in soggetti affetti da LMA con mutazione della tirosin-chinasi tipo FMS (FLT3) che sono refrattari alla terapia di prima linea per la LMA o hanno manifestato recidiva dopo tale terapia come dimostrato dalla sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia di salvataggio |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to:
• Determine the overall efficacy in event-free survival (EFS) of ASP2215
compared to salvage chemotherapy.
• Determine the overall efficacy in complete remission (CR) rate of
ASP2215 compared to salvage chemotherapy.
The secondary objectives are to:
Evaluate the safety and efficacy of ASP2215 therapy versus salvage
chemotherapy in terms of:
• leukemia-free survival (LFS)
• duration of remission
• composite complete remission (CRc) rate
• transplantation rate
• patient reported fatigue (Brief Fatigue Inventory [BFI])
• adverse events (AEs), safety labs, vital signs, ophthalmologic exams,
electrocardiograms |
Gli obiettivi secondari sono:
Valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con ASP2215 rispetto alla chemioterapia di salvataggio in termini di:
• sopravvivenza libera da leucemia (LFS)
• durata della remissione
• tasso di remissione completa composita (CRc)
• tasso di trapianti
• affaticamento riferito dai pazienti (Brief Fatigue Inventory [BFI])
• eventi avversi (AE), analisi di laboratorio di sicurezza, funzioni vitali, esami oftalmologici, elettrocardiogrammi (ECG)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: 2.0
Date: 22/06/2015
Title: Retrospective PGx Sub-study (Optional)
Objectives: Please refer to section 12.5 of the protocol
|
Farmacogenomica
Versione: 2.0
Data: 22/06/2015
Titolo: Sottostudio di PGx retrospettivo (Facoltativo
Obiettivi: Fare riferimento alla sezione 12.5 del protocollo
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject is eligible for the study if all of the following apply:
1. Institutional Review Board (IRB)-/Independent Ethics Committee (IEC)-approved written Informed Consent and privacy language as per national regulations (e.g., Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] Authorization for United States sites) must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject is considered an adult according to local regulation at the time of signing informed consent.
3. Subject has a diagnosis of primary AML or AML secondary to MDS according to World Health Organization (WHO) classification [Swerdlow et al, 2008] as determined by pathology review at the treating institution.
4. Subject is refractory to or relapsed after first-line AML therapy (with or without HSCT) (see definition of line of therapy in Appendix 12.6).
¿ Refractory to first-line AML therapy is defined as:
Subject did not achieve CR/CRi/CRp under initial therapy. A subject eligible for standard therapy must receive at least 1 cycle of an anthracycline containing induction block in standard dose for the selected induction regimen. A subject not eligible for standard therapy must have received at least 1 complete block of
induction therapy seen as the optimum choice of therapy to induce remission for this subject as per investigator's assessment.
¿ Untreated first hematologic relapse is defined as:
Subject must have achieved a CR/CRi/CRp (as defined by [Cheson et al, 2003], see Section 5.3) with first-line treatment and has hematologic relapse.
5. Subject is positive for FLT3 mutation in bone marrow or whole blood as determined by the central lab. In the investigator's opinion, a subject with rapidly proliferative disease and unable to wait for the central lab results can be enrolled based on a local test performed after completion of the last interventional treatment. Subjects can be enrolled from a local test result if they have any of the following FLT3 mutations: FLT3- ITD, FLT3-TKD/D835 or FLT3-TKD/I836.
6. Subject has an ECOG performance status = 2.
7. Subject is eligible for preselected salvage chemotherapy according to investigator assessment.
8. Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
¿ Serum AST and ALT = 2.5 x upper limit of normal (ULN)
¿ Serum total bilirubin (TBL) = 1.5 x ULN
¿ Serum creatinine = 1.5 x ULN or an estimated glomerular filtration rate of > 50 mL/min as calculated by the Modification of Diet in Renal
Disease equation.
9. Subject is suitable for oral administration of study drug.
10. Female subject must either:
Be of non-childbearing potential:
¿ Postmenopausal (defined as at least 1 year without any menses) prior to screening, or
¿ Documented as surgically sterile (at least 1 month prior to screening) Or, if of childbearing potential,
¿ Agree not to try to become pregnant during the study and for 180 days
after the final study drug administration
¿ And have a negative urine pregnancy test at screening
¿ And, if heterosexually active, agree to consistently use highly effective contraception per locally accepted standards in addition to a barrier method starting at screening and throughout the study period and for 180 days after the final study drug administration.
11. Female subject must agree not to breastfeed at screening and throughout the study period and for 60 days after the final study drug administration.
.... Please refer to protcol |
Soggetto è idoneo se soddisfa tutti i criteri:
1.Consenso informato scritto approvato da IRB/CE indipendente e informativa sulla privacy secondo normative nazionali (es. autorizzazione secondo la Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti) devono essere ottenuti dal soggetto
o dal rappresentante legale prima di qualsiasi procedura dello studio (compreso il ritiro di farmaci vietati, se pertinente).
2.Il soggetto è considerato un adulto in base alle normative locali al momento della firma del consenso informato.
3.Soggetto con diagnosi di LMA primaria o LMA secondaria a sindrome mielodisplastica secondo OMS [Swerdlow et al, 2008] come stabilito con revisione patologica presso l'istituto dove si svolge il trattamento.
4. Soggetto refrattario o ha manifestato una recidiva dopo terapia di prima linea per LMA (con o senza HSCT) (si veda la definizione di linea terapeutica nell’Appendice 12.6)
•La refrattarietà alla terapia di prima linea per LMA è definita:
a.soggetto non ha raggiunto la CR/CRi/CRp con la terapia iniziale. Un soggetto eleggibile per terapia standard deve ricevere almeno 1 ciclo con un blocco di terapia di induzione contenente antracicline a dose standard per il regime di induzione selezionato.
Un soggetto non eleggibile per terapia standard deve aver ricevuto almeno 1 blocco completo di terapia d’induzione considerata come la scelta terapeutica ottimale per indurre la remissione per tale soggetto in base alla valutazione dello sperimentatore.
•La prima recidiva ematologica non trattata è definita come segue:
a.Soggetto deve aver raggiunto una CR/CRi/CRp (criteri definiti in base a [Cheson et al, 2003], vedere Sez 5.3) con trattamento di prima linea e manifesta una recidiva ematologica.
5.Il soggetto è positivo alla mutazione di FLT3 nel midollo osseo o nel sangue intero come stabilito dal laboratorio centrale. Secondo il giudizio dello sperimentatore, un soggetto con malattia rapidamente proliferativa e non in grado di attendere i risultati del laboratorio centrale può essere arruolato in base a test eseguiti localmente dopo il completamento dell’ultimo trattamento interventistico. I soggetti possono essere arruolati in base ai risultati dei test eseguiti localmente se presentano una qualsiasi delle seguenti mutazioni di FLT3: duplicazione in tandeminterna al gene FLT3 (ITD),
dominio tirosin-chinasico (TKD) di FLT3/835 o FLT3-TKD/836.
6.Soggetto con stato di performance ECOG = 2.
7. Secondo valutazione dello sperimentatore, il soggetto è eleggibile per chemioterapia di salvataggio preselezionata.
8.Il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri indicati nei test clinici di lab:
•Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi nel siero = 2,5 x ULN
•Bilirubina sierica totale = 1,5 x ULN
•Creatinina nel siero = 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata di > 50 mL/min come calcolato secondo equazione dello studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
9.Soggetto idoneo alla somministrazione orale del farmaco in studio.
10.Soggetto di sesso femminile deve soddisfare uno dei seguenti criteri:
-Essere in età non fertile:
•in post-menopausa (assenza di ciclo mestruale da almeno 1 anno) prima dello screening, o
•chirurgicamente sterile come attestato da documentazione (almeno 1 mese prima dello screening)
-Oppure, se in età fertile,
•Accettare di evitare il concepimento durante lo studio e per 180 giorni dopo l’ultima somministrazione di farmaco in studio
•Avere un risultato del test di gravidanza sulle urine negativo allo screening
•E, se il soggetto è eterosessualmente attivo, deve accettare di utilizzare regolarmente metodi contraccettivi altamente efficaci secondo gli standard accettati a livello locale in aggiunta a 1 metodo di barriera a partire dallo screening, per tutto lo studio e per
180 giorni dopo l’ultima somministrazione di farmaco in studio.
...Fare Rif al prot |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subject will be excluded from participation if any of the following apply:
1. Subject was diagnosed as acute promyelocytic leukemia.
2. Subject has BCR-ABL-positive leukemia (chronic myelogenous leukemia in blast crisis).
3. Subject has AML secondary to prior chemotherapy for other neoplasms (except for MDS).
4. Subject is in second or later hematologic relapse or has received salvage therapy for refractory
disease.
5. Subject has clinically active central nervous system leukemia.
6. Subject has been diagnosed with another malignancy, unless disease-free for at least 5 years.
Subjects with treated nonmelanoma skin cancer, in situ carcinoma or cervical intraepithelial
neoplasia, regardless of the disease-free duration, are eligible for this study if definitive treatment
for the condition has been completed. Subjects with organ-confined prostate cancer with no
evidence of recurrent or progressive disease are eligible if hormonal therapy has been initiated or
the malignancy has been surgically removed or treated with definitive radiotherapy.
7. Subject has received prior treatment with ASP2215 or other FLT3 inhibitors (with the exception
of sorafenib and midostaurin used in first-line therapy regimen as part of induction,
consolidation and/or maintenance).
8. Subject has clinically significant abnormality of coagulation profile, such as disseminated
intravascular coagulation.
9. Subject has had major surgery within 4 weeks prior to the first study dose.
10. Subject has radiation therapy within 4 weeks prior to the first study dose.
11. Subject has congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) class 3 or 4 or subject
with a history of congestive heart failure NYHA class 3 or 4 in the past, unless a screening
echocardiogram performed within 1 month prior to study entry results in a left ventricular
ejection fraction that is = 45%.
12. Subjects with mean of triplicate Fridericia-corrected QT interval (QTcF) > 450 ms at Screening
based on central reading.
13. Subjects with Long QT Syndrome at Screening.
14. Subjects with hypokalemia and hypomagnesemia at Screening (defined as values below lower
limit of normal [LLN]).
15. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of cytochrome P450
(CYP)3A.
16. Subject requires treatment with concomitant drugs that are strong inhibitors or inducers of
P-glycoprotein (P-gp) with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the
care of the subject.
17. Subject requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5-hydroxytryptamine
receptor 1 (5HT
1
R) or 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT
R) or sigma nonspecific receptor
with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the subject.
2B
18. Subject has an active uncontrolled infection.
19. Subject is known to have human immunodeficiency virus infection.
20. Subject has active hepatitis B or C or other active hepatic disorder.
21. Subject has any condition which, in the investigator’s opinion, makes the subject unsuitable for
study participation.
22. Subject has active clinically significant GVHD or is on treatment with systemic corticosteroids
for GVHD.
23. Subject has an FLT3 mutation other than the following: FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 or
FLT3-TKD/I836.
Waivers to the exclusion criteria will NOT be allowed.
|
Il soggetto sarà escluso dalla partecipazione se si verifica una delle seguenti condizioni:
1. Al soggetto è stata diagnosticata leucemia promielocitica acuta.
2. Il soggetto presenta leucemia BCR-ABL positiva (leucemia mielocitica cronica in crisi blastica).
3. Il soggetto presenta LMA secondaria a precedente chemioterapia per altre neoplasie (eccetto
SMD).
4 Il soggetto presenta una seconda o successiva recidiva ematologica o ha ricevuto terapia
di salvataggio per malattia refrattaria.
5. Il soggetto presenta leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
6. Al soggetto è stato diagnosticato un altro tumore maligno, salvo che sia libero da malattia
da almeno 5 anni. I soggetti affetti da tumore cutaneo non melanomatoso trattato,
carcinoma in situ o neoplasia intraepiteliale cervicale, a prescindere dalla durata
dell'intervallo libero da malattia, sono eleggibili per questo studio se è stato portato a
termine il trattamento definitivo della patologia. I soggetti affetti da cancro della prostata
confinato all'organo senza evidenza di malattia ricorrente o progressiva sono eleggibili se
è stata iniziata una terapia ormonale o se il tumore maligno è stato rimosso
chirurgicamente oppure trattato con radioterapia definitiva.
7. Il soggetto ha ricevuto precedente trattamento con ASP2215 o altri inibitori di FLT3 (con
l'eccezione di sorafenib e midostaurin utilizzato in regime terapeutico di prima linea in
fase di induzione, consolidamento e/o mantenimento).
8. Il soggetto presenta un'anomalia clinicamente significativa del profilo di coagulazione, ad
esempio coagulazione intravascolare diffusa.
9. Il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane
precedenti la prima dose di farmaco in studio.
10. Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia nelle 4 settimane precedenti la prima dose di
farmaco in studio.
11. Il soggetto presenta insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo i criteri
NYHA (New York Heart Association), o presenta anamnesi di pregressa insufficienza
cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo i criteri NYHA, salvo che un
ecocardiogramma di screening eseguito nel mese precedente l'ingresso nello studio
dimostri una frazione di eiezione ventricolare sinistra = 45%.
12. Soggetti con media di tre intervalli QT corretti tramite il metodo Fridericia (QTcF) > 450
ms allo Screening sulla base di una lettura centrale.
13. Soggetti con Sindrome del QT lungo allo Screening.
14. Soggetti con ipocalcemia e ipomagnesemia allo Screening (definita da valori al di sotto
del limite inferiore della norma [LLN]).
15. Il soggetto necessita di trattamento con farmaci concomitanti che sono forti induttori del
citocromo P450 (CYP)3A.
16. Il soggetto necessita di trattamento con farmaci concomitanti che sono forti inibitori o
induttori della glicoproteina P (P-gp) con l'eccezione dei farmaci ritenuti assolutamente
necessari per la cura del soggetto.
17. Il soggetto necessita di trattamento con farmaci concomitanti che sono mirati al recettore
5-HT1 della serotonina (5-idrossitriptamina) o al recettore 5-HT2B della 5idrossitriptamina o al
recettore sigma non specifico, con l'eccezione dei
farmaci ritenuti assolutamente necessari per la cura del soggetto.
18. Il soggetto presenta un'infezione attiva non controllata.
19. Il soggetto presenta infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana.
20. Il soggetto presenta epatite B o C attiva o altro disturbo epatico attivo.
21. Il soggetto presenta qualsiasi patologia che, secondo il parere dello sperimentatore, rende
il soggetto non idoneo a partecipare allo studio.
22. Il soggetto presenta GVHD clinicamente significativa o è in trattamento con corticosteroidi sistemici per la GVHD.
23. Il soggetto presenta una mutazione TKD/D835 o FLT3-TKD/I836.
NON saranno consentite deroghe ai criteri di esclusione.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Co-Primary Endpoints
• Overall Survival
• CR/CRh rate |
Endpoint co-primari
• Overall Survival
• Tasso di CR/CRh |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.1 and also the protocol |
| Si prega di far riferimento alla sezione E5.1 e al protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints
¿ EFS
¿ CR rate
Secondary Efficacy Endpoints
¿ LFS
¿ Duration of remission
¿ CRh rate
¿ CRc (CR + CRi + CRp) rate
¿ Transfusion conversion rate; transfusion maintenance rate
¿ Transplantation rate
¿ BFI |
Endpoint di efficacia secondari principali:
• EFS
• Tasso di CR
Endpoint di efficacia secondari:
• LFS
• Durata della remissione
• Tasso di CRh
• Tasso di CRc (CR + CRi + CRp)
• Trasfusioni, tasso di conversione; trasfusioni, tasso di mantenimento
• Tasso di trapianto
• BFI |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section E.5.2 and also the protocol |
| Fare riferimento alla sezione E.5.2 e anche al protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life (QoL)
|
| Qualità della vita (QoL) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Iceland |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last subject |
| ultima visita dell' ultimo soggetto indicare |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
