E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Neonatal late onset sepsis |
Nεογνική όψιμη σηψαιμία |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Infection of the blood in babies who are more than 3 days old but less than 91 days old |
Μόλυνση του αίματος μωρών με ηλικία μεγαλύτερη των 3 ημερών αλλά μικρότερη των 91 ημερών |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053598 |
E.1.2 | Term | Late onset neonatal sepsis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of an optimised vancomycin dosing regimen to a standard vancomycin dosing regimen in patients with late onset bacterial sepsis, known or suspected to be caused by Gram-positive microorganisms |
Η σύγκριση της αποτελεσματικότητας ενός βέλτιστου δοσολογικού σχήματος σε σύγκριση με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα της βανκομυκίνης σε συμμετέχοντες με κλινική ή επιβεβαιωμένη όψιμη σήψη που οφείλεται σε Gram-θετικούς μικροοργανισμούς |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the safety of vancomycin (including renal and hearing safety) by allocation group in the intention to treat (ITT) population. To describe the PK parameters according to vancomycin dosing regimen and outcome using population PK modelling in the ITT population. To describe PK/PD in terms of the probability of target attainment (PTA) with different vancomycin dosing regimens in the ITT and per protocol (PP) populations. To describe outcomes and duration of therapy at the end of actual vancomycin therapy and at the short term follow-up visit by allocation group in the ITT and PP populations. To compare the clinical outcome to the antibacterial susceptibility of infecting organisms. To compare colonisation by resistant microorganisms [e.g. vancomycin-resistant enterococci (VRE)] and Candida spp. by allocation group at baseline, TOC and short-term follow-up. |
Η σύγκριση της ασφάλειας της βανκομυκίνης (συμπεριλαμβανομένης της ασφάλειας των νεφρών και της ακοής) κατά ομάδα κατανομής στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ). Η περιγραφή των παραμέτρων της ΡΚ σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα της βανκομυκίνης και την έκβαση με τη χρήση μοντέλου πληθυσμιακής ΡΚ στον πληθυσμό ΙΤΤ. Η περιγραφή της ΡΚ/ΡD όσον αφορά την πιθανότητα επίτευξης στόχου (ΡΤΑ) με διαφορετικά δοσολογικά σχήματα βανκομυκίνης στους πληθυσμούς ΙΤΤ και κατά πρωτόκολλο (ΡΡ). Η περιγραφή της έκβασης και της διάρκειας της θεραπείας στο τέλος της πραγματικής θεραπείας με βανκομυκίνη και στην επίσκεψη βραχυπρόθεσμης παρακολούθησης κατά ομάδα κατανομής στους πληθυσμούς ΙΤΤ και ΡΡ. Η σύγκριση της κλινικής έκβασης με την αντιβακτηριακή ευαισθησία των λοιμογόνων οργανισμών. Η σύγκριση του αποικισμού από ανθεκτικούς μικροοργανισμούς (πχ εντερόκοκκους ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη (VRE) και Κάντιντα κατά ομάδα κατανομής στην επίσκεψη αναφοράς, TOC και βραχυχρόνιας παρακολούθησης.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Postnatal age less or equal to 90 days at randomisation AND Postnatal age equal to or above 72 hours at onset of sepsis AND Clinical sepsis as defined by presence of any three clinical or laboratory criteria from the list below, in the 24 hours before randomisation OR Confirmed, significant bacterial sepsis as defined by positive culture with a Gram-positive bacterium from a normally sterile site and at least one clinical or one laboratory criterion from the list below, in the 24 hours before randomisation
Clinical criteria: - Hyperthermia or hypothermia - Hypotension or impaired peripheral perfusion or mottled skin - Apnoea or increased oxygen requirement or increased requirement for ventilatory support - Bradycardic episodes or tachycardia - Worsening feeding intolerance or abdominal distension - Lethargy or hypotonia or irritability
Laboratory criteria: - White blood cell (WBC) count < 4 or > 20 x 10^9 cells/L - Immature to total neutrophil ratio (I/T) > 0.2 - Platelet count < 100 x 10^9/L - C-reactive protein (CRP) > 10 mg/L - Glucose intolerance as defined by a blood glucose value > 180 mg/dL (> 10 mmol/L) when receiving normal glucose amounts (8 – 15 g/kg/day) - Metabolic acidosis as defined by a base excess (BE) < –10 mmol/L (< –10 mEq/L) or a blood lactate value > 2 mmol/L |
Χρονολογική ηλικία ≤ 90 ημερών κατά την τυχαιοποίηση και Χρονολογική ηλικία ≥ 72 ώρες κατά την έναρξη της σηψαιμίας και Κλινική σηψαιμία, όπως ορίζεται από την παρουσία οποιονδήποτε τριών κλινικών ή εργαστηριακών κριτηρίων από τη λίστα που ακολουθεί εντός 24 ωρών πριν την τυχαιοποίηση Ή Επιβεβαιωμένη δημαντική βακτηριακή σηψαιμία που ορίζεται από θετική καλλιέργεια φυσιολογικά στείρου σημείου με Gram-θετικό βακτήριο και τουλάχιστον ένα από τα κλινικά ή ένα από τα εργαστηριακά κριτήρια από τη λίστα που ακολουθεί, τις τελευταίες 24 ώρες πριν την τυχαιοποίηση
Κλινικά κριτήρια Υπερ - ή υποθερμία, Υπόταση ή ελαττωμένη περιφερική κυκλοφορία ή μαρμαροειδές δέρμα, Άπνοια ή αυξημένες ανάγκες σε οξυγόνο ή αυξημένες ανάγκες για αναπνευστική υποστήριξη, Επεισόδια βραδυκαρδίας ή ταχυκαρδία, Επιδείνωση τροφικής δυσανοχής ή κοιλιακής διάτασης, Λήθαργος ή υποτονία ή ευερεθιστότητα
Εργαστηριακά κριτήρια Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) < 4 ή > 20 × 109 κυτ/L Λόγος άωρων μορφών ουδετερόφιλων προς ολικά (Ι/T) > 0.2 Αριθμός αιμοπεταλίων < 100 × 109/L C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) > 10 mg/L Δυσανοχή στη γλυκόζη όπως ορίζεται με τιμή γλυκόζης αίματος > 180mg/dL (> 10 mmol/L)ενώ λαμβάνονται φυσιολογικές ποσότητες γλυκόζης (8-15g/kg/μέρα) Μεταβολική οξέωση χαρακτηριζόμενη από περίσσεια βάσεως (ΒΕ) < -10mmol/L ή γαλακτικό οξύ > 2 mmol/L
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Administration of any systemic antibiotic regimen for more than 24 hours prior to randomisation, unless the change is driven by the apparent lack of efficacy of the original regimen - Treatment with vancomycin for ≥ 24 hours at any time within 7 days of randomisation - Known toxicity, hypersensitivity or intolerance to vancomycin - Known acute renal impairment as defined by urinary output < 0.7 ml/kg/hour for 24 hours or a creatinine value ≥ 100 μmol/L (1.13 mg/dL) - Patient receiving (or planned to receive) haemofiltration, haemodialysis, peritoneal dialysis, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) or cardiopulmonary bypass - Severe congenital malformations where the infant is not expected to survive for more than 3 months - Patient known to have S. aureus (MSSA or MRSA) bacteraemia - Patient with osteomyelitis, septic arthritis, urinary tract infection (UTI) or meningitis - Patient with high suspicion of/confirmed sepsis caused by Gramnegative organisms or fungi - Other situations where the treating physician considers a different empiric antibiotic regimen necessary - Current participation in any other clinical study of an investigational medicinal product (IMP)
Post-randomisation exclusions from analysis of efficacy - Any participant found to have Gram-negative or fungal sepsis, osteomyelitis, septic arthritis, urinary tract infection, meningitis or S. aureus (MSSA or MRSA) bacteraemia after randomisation will be excluded from analysis. Participants who have received at least one dose of study vancomycin will be followed up for safety. If these exclusions exceed 10% of participants recruited then there is the option to replace the excluded babies in order to maintain the integrity of the trial |
• Χορήγηση οποιουδήποτε συστηματικού αντιβιοτικού δοσολογικού σχήματος για περισσότερες από 24 ώρες πριν την τυχαιοποίηση, εκτός αν η αλλαγή επιβάλλεται λόγω προφανούς έλλειψης αποτελεσματικότητας του αρχικού δοσολογικού σχήματος • Θεραπεία με βανκομυκίνη για >24 ώρες οποιαδήποτε στιγμή εντός των τελευταίων 7 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση • Γνωστή τοξικότητα, υπεραισθησία ή άλλη δυσανοχή στη βανκομυκίνη • Γνωστή νεφρική βλάβη με ολιγουρία < 0,7 mL/kg/ώρα για 24ώρες ή τιμή κρεατινίνης ορού ≥ 100μmol/L (1,13mg/dL) • Συμμετέχων που υπόκειται (ή πρόκειται να υποβληθεί) σε αιμοδιήθηση, αιμοδιάλυση, περιτοναϊκή διάλυση, εξωσωματική μεμβράνη οξυγόνωσης (ECMO) ή καρδιοπνευμονική παράκαμψη • Σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες στις οποίες το νεογνό δεν αναμένεται να επιζήσει παραπάνω από 3 μήνες • Συμμετέχων με γνωστή βακτηριαιμία από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (MSSA ή MRSA) • Συμμετέχων με οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (UTI) ή μηνιγγίτιδα. • Συμμετέχοντες με υψηλή υποψία/επιβεβαιωμένη σηψαιμία από Gram αρνητικούς οργανισμούς ή μύκητες • Κάθε περίπτωση στην οποία ο θεράπων ιατρός θεωρεί ότι είναι απαραίτητη διαφορετική εμπειρική αντιβιοτική θεραπεία • Τρέχουσα συμμετοχή σε οποιαδήποτε άλλη κλινική μελέτη ερευνητικού φαρμακευτικού προϊόντος (ΙΜΡ)
Αποκλεισμός μετά την τυχαιοποίηση από την ανάλυση αποτελεσματικότητας • Κάθε συμμετέχων που θα διαγιγνώσκεται με σήψαιμία από Gram αρνητικά βακτήρια ή μύκητες, οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος (UTI), μηνιγγίτιδα ή βακτηραιμία από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (MSSA ή MRSA) μετά την τυχαιοποίηση θα αποκλείεται από την ανάλυση. Κάθε συμμετέχοντας, ο οποίος έχει λάβει τουλάχιστον μια δόση από την βανκομυκίνη μελέτης θα παρακολουθείται για λόγους ασφαλείας. Αν οι αποκλεισθέντες υπερβαίνουν το 10% των συμμετεχόντων, τότε υπάρχει επιλογή αντικατάστασης των αποκλεισθέντων, ώστε να διατηρηθεί η ακεραιότητα της μελέτης. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Successful outcome at test of cure visit (TOC) as defined by: - Participant is alive AND - Successful outcome at end of vancomycin therapy (EVT) AND - Participant has not had a clinically or microbiologically significant relapse or new infection requiring treatment with vancomycin or other specific anti-staphylococcal antibiotics (flucloxacillin, oxacillin, linezolid, tedizolid, daptomycin and teicoplanin) for more than 24 hours within 10 days of EVT visit |
Επιτυχής έκβαση στην TOC ορίζεται ως:
• Ο συμμετέχων είναι ζωντανός και • Επιτυχής έκβαση στο EVT και • Ο συμμετέχων δεν είχε κλινικά ή μικροβιολογικά σημαντική υποτροπή ή νέα λοίμωξη που απαιτούσε αγωγή με βανκομυκίνη ή άλλη ειδική αντισταφυλοκοκκική αγωγή (φλουκλοξακιλλίνη, οξακιλλίνη, λινεζολίδη, τεδιζολίδη, δαπτομυκίνη και τεικοπλανίνη) για περισσότερο από 24 ώρες εντός 10 ημερών από την EVT
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Test of Cure Visit: 10 +/- 1 days after end of actual vancomycin treatment |
Επίσκεψη TOC: 10 +/- 1 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας με βανκομυκίνη |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
EVALUATION OF EFFICACY 1. Clinically or microbiologically significant relapse or new infection within 10 days of EVT requiring treatment with any antibiotic (other than vancomycin or specific anti-staphylococcal antibiotics) for more than 24 hours 2. Successful outcome at Visit 4 and EVT visit including total duration of vancomycin therapy 3. Clinically or microbiologically significant relapse or new infection at short term follow-up (FU) visit EVALUATION OF SAFETY 4. Abnormal renal function tests at the short-term FU visit 5. Abnormal hearing screening test 6. Comparative safety of vancomycin (related to all other parameters other than renal and hearing safety) at short-term FU visit PK/PD EVALUATION 7. PK parameters of vancomycin using population PK modelling by allocation group 8. Probability of target attainment (PTA) with different study regimens MICROBIOLOGICAL EVALUATION 9. Relationship between CoNS species and duration of treatment and CRP response 10. Gut colonisation by vancomycin resistant organisms at baseline, TOC and short term FU visit 11. Skin colonisation and resistance patterns before and after vancomycin therapy 12. Bacterial DNA PCR analysis in babies ≥ 29 weeks postmenstrual age (PMA) BIOMARKER EVALUATION 13. Assessment of changes in host biomarker panel profiles from baseline to EVT and the relationship between host biomarker and duration of treatment |
• Εκτίμηση αποτελεσματικότητας -Κλινικά ή μικροβιολογικά σημαντική υποτροπή ή νέα λοίμωξη εντός 10 ημερών από την EVT, που απαιτεί αγωγή με οποιοδήποτε αντιβιοτικό (εκτός από βανκομυκίνη ή άλλη ειδική αντισταφυλοκοκκική αγωγή (φλουκλοξακιλλίνη, οξακιλλίνη, λινεζολίδη, τεδιζολίδη, δαπτομυκίνη και τεικοπλανίνη)) για περισσότερο από 24 ώρες -Επιτυχής έκβαση στις επισκέψεις 4 και EVT συμπεριλαμβανομένης της συνολικής διάρκειας της θεραπείας με βανκομυκίνη -Κλινικά σημαντική υποτροπή ή νέα λοίμωξη στην επίσκεψη βραχυπρόθεσμης παρακολούθησης (STFU)
• Εκτίμηση ασφαλείας -Παθολογική νεφρική λειτουργία στην βραχυχρόνια παρακολούθηση STFU) -Παθολογικός έλεγχος ακοής -Συγκριτική ασφάλεια της βανκομυκίνης (σχετιζόμενη με όλες τις υπόλοιπες παραμέτρους εκτός της ασφάλειας των νεφρών και της ακοής) στη βραχυχρόνια παρακολούθηση (STFU) • Εκτίμηση PK/PD -Παράμετροι ΡΚ της βανκομυκίνης με τη χρήση μοντέλου ΡΚ κατ’ ομάδα κατανομής. -Πιθανότητα επίτευξης στόχου (ΡΤΑ)με τα διαφορετικά δοσολογικά σχήματα μελέτης
• Μικροβιολογική εκτίμηση -Συσχέτιση μεταξύ ειδών CoNS και διάρκεια θεραπείας και απάντηση της CRP -Αποικισμός του εντέρου από ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη οργανισμούς στην ένταξη, TOC και βραχυχρόνια επίσκεψη STFU -Αποικισμός του δέρματος και μοτίβα αντοχής πριν και μετά από τη θεραπεία με βανκομυκίνη -PCR ανάλυση βακτηριακού DNA για βρέφη >29 εβδομάδων ΡΜΑ
• Εκτίμηση βιοδεικτών -Εκτίμηση των αλλαγών του προφίλ του πάνελ των βιο-δεικτών του ξενιστή από την ένταξη έως το EVT και η σχέση μεταξύ των βιοδεικτών του ξενιστή και τη διάρκεια της θεραπείας
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 10±1 days after the end of vancomycin therapy 2. Day 5±1 or Day 10±2 3. 30±5 days post-initiation of vancomycin therapy 4. 30±5 days post-initiation of vancomycin therapy 5. By Day 90 post-initiation of vancomycin therapy 6. 30±5 days post-initiation of vancomycin therapy 7. End of Trial 8. End of Trial 9. Day 5±1 or Day 10±2 10. Day 0, Day 5±1 or Day 10±2 (for optimised and standard regimens respectively), 30±5 days post-initiation of therapy 11. 30±5 days post-initiation of therapy 12. Day 0, Day 3 and 30±5 days post-initiation of therapy (measured retrospectively in batches; no realtime data available) 13. Day 5±1 or Day 10±2 |
1. 10±1 ημέρς μετά το τέλος της θεραπείας με βανκομυκίνη 2. Ημέρα 5±1 ή Ημέρα 10±2 3. 30±5 Ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με βανκομυκίνη 4. 30±5 Ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με βανκομυκίνη 5. Έως την Ημέρα 90 μετά την έναρξη της θεραπείας με βανκομυκίνη 6. 30±5 Ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με βανκομυκίνη 7. Τέλος της μελέτης 8. Τέλος της μελέτης 9. Ημέρα 5±1 ή Ημέρα 10±2 10. Ημέρα 0, Ημέρα 5±1 ή Ημέρα 10±2 (για βέλτιστα και συνήθη σχήματα αντίστοιχα), 30±5 Ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας 11. 30±5 Ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας 12. Ημέρα 0, Ημέρα 3 και 30±5 Ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας (μετρημένες αναδρομικά σε σύνολα- χωρίς δεδομένα πραγματικού χρόνου) 13. Ημέρα 5±1 ή Ημέρα 10±2 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Ίδιο ιατρικό σκέυασμα αλλά διαφορετικά δοσολογικά σχήματα |
Same medicinal product but different dosing regimens |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the trial is the date that the database is locked down, this is when all queries have been solved and the database can be released for statistical analyses. |
Το τέλος της μελέτης ορίζεται ως η ημέρα που η βάση δεδομένων κλειδώνεται, το οποίο είναι όταν όλα τα ερωτήματα έχουν επιλυθεί και η βάση δεδομένων μπορεί να διατεθεί για στατιστική ανάλυση |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |