| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple-Negative Breast Cancer |
| Cáncer de mama triple negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Triple-Negative Breast Cancer |
| Cáncer de mama triple negativo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. (Cohorts A+C): To evaluate the Overall Response Rate (ORR) to pembrolizumab as 2L+ monotherapy in subjects with PD-L1 strong (+) centrally confirmed mTNBC, based on RECIST 1.1 as assessed by the central imaging vendor.
2. (Cohort A): To evaluate the ORR to pembrolizumab as 2L+ monotherapy for PD-L1 (+) centrally confirmed mTNBC, based on RECIST 1.1 as assessed by the central imaging vendor.
3. (Cohort A): To evaluate the ORR to pembrolizumab as 2L+ monotherapy for centrally confirmed mTNBC independent of PD-L1 status (all comers), based on RECIST 1.1 as assessed by the central imaging vendor.
(Read rest in the protocol) |
1. (cohortes A+C): Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD L1 confirmado de manera centralizada, conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
2. (cohorte A): Evaluar la TRG con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión de PD L1 confirmado de manera centralizada, conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
3. (cohorte A): Evaluar la TRG con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm confirmado de manera centralizada, independientemente del estado relativo a PD L1 (todos los participantes), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
(Leer resto en el protocolo) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To estimate the Duration of Response (DOR) to pembrolizumab as 2L+ monotherapy for PD-L1 strong (+) mTNBC* (Cohorts A+C), PD-L1 (+) mTNBC* (Cohort A), and mTNBC* independent of PD-L1 status (Cohort A), based on RECIST 1.1.
2. To estimate the Disease Control Rate (DCR), Progression-Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) in patients receiving pembrolizumab as 2L+ monotherapy for PD-L1 strong (+) mTNBC* (Cohorts A+C), PD-L1 (+) mTNBC* (Cohort A), and mTNBC* independent of PD-L1 status (Cohort A), based on RECIST 1.1.
Other (non-key) Secondary Objectives (*centrally confirmed):
1. (Cohort B): To estimate the antitumor efficacy (as measured by ORR, DOR, DCR, PFS, and OS) of pembrolizumab as 1L monotherapy for PD-L1 (+) mTNBC*.
2. (Cohort A): To explore the association between PD-L1 protein expression by IHC and antitumor efficacy of pembrolizumab in 2L+ monotherapy mTNBC based on RECIST 1.1.
(Read rest in the protocol) |
1. Calcular la duración de la respuesta (DR) a pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y sig uientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD L1* (cohortes A+C), CMTNm con expresión de PD L1* (cohorte A) y CMTNm* independientemente del estado relativo a PD L1 (cohorte A), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
2. Calcular la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) con pembrolizumab en monoterapia de segunda línea y siguientes en sujetos con CMTNm con expresión intensa de PD L1* (cohortes A+C), CMTNm con expresión de PD L1* (cohorte A) y CMTNm* independientemente del estado relativo a PD L1 (cohorte A), conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen.
(Leer resto en el protocolo) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos
sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar
tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y
eficaces o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del
fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
For Cohorts A and C (2L+ monotherapy), potential subjects must:
1. Have received at least one systemic treatment for metastatic breast cancer and have documented disease progression on the most recent therapy. Subjects must have been previously treated with an anthracycline and a taxane in the (neo)adjuvant or metastatic setting.
Note for Cohort A: In the event that the interim analysis shows that pembrolizumab monotherapy is futile in subjects with PD-L1 (-) mTNBC, subsequent enrollment to Cohort A may be limited to subjects with PD-L1 (+) tumors. If this is the case, sites will be notified via a Protocol Clarification etter.
For the purposes of this study, neoadjuvant and/or adjuvant chemotherapy regimens do not count as a prior line of therapy.
For Cohort B (1L monotherapy), potential subjects must:
2. Have not received prior systemic anti-cancer therapy for mTNBC, and
3. Have PD-L1 (+) mTNBC.
For the purposes of this study, neoadjuvant and/or adjuvant chemotherapy regimens do not count as a prior line of therapy.
For Cohort C (2L+ monotherapy), potential subjects must:
4. Have PD-L1 strong (+) mTNBC, i.e. subject?s tumor must meet or exceed the PD-L1 cut point for high positivity.
For all cohorts, potential subjects must:
5. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial. The subject may also provide consent/assent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
6. Be ? 18 years of age on day of signing informed consent.
7. Be a female or male subject with mTNBC. Central determination of triple-negative breast cancer status is required for enrollment.
8. Have provided tumor tissue for PD-L1 biomarker analysis from a newly obtained core or excisional biopsy of a metastatic tumor lesion not previously irradiated (mandatory). Adequacy of the biopsy specimen for PD-L1 biomarker analysis must be confirmed by the central analysis laboratory. Repeat samples may be required if adequate tissue is not provided.
a. Note: Subjects for whom tumor biopsies cannot be freshly obtained (e.g. inaccessible tumor or subject safety concern) may submit an archived metastatic tumor specimen only upon agreement from the sponsor.
b. Note: If emerging data demonstrates that there is no difference in the clinical utility of PD-L1 assessment in newly obtained samples relative to archived ones, then archived samples may be acceptable without Sponsor agreement. If this is the case, sites will be notified via an Administrative Memo.
9. Have measurable metastatic disease based on RECIST 1.1 as determined by the central imaging vendor. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable, if progression has been demonstrated in such lesions.
a. Note: The same imaging modality, acquisition and technical parameters should be used throughout the study for tumor imaging.
10. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale. Assessment should be performed within 10 days of treatment initiation.
11. Female subjects of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile, or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication (Reference Section 5.7.2). Subjects of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for > 1 year.
Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy.
Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the subject.
12. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 2. All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
13. Female subjects of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. |
Cohortes A y C (monoterapia de segunda línea y siguientes):
1. Haber recibido al menos un tratamiento sistémico contra el cáncer de mama metastásico y haber presentado progresión documentada de la enfermedad con el tratamiento más reciente. Los sujetos tendrán que haber recibido tratamiento previo con una antraciclina y un taxano en el contexto (neo)adyuvante o metastásico.
Nota referente a la cohorte A: En caso de que el análisis intermedio demuestre que la monoterapia con pembrolizumab resulta inútil en los sujetos con CMTNm sin expresión de PD L1, la inclusión posterior de sujetos en la cohorte A podrá quedar limitada a aquellos con tumores con expresión de PD L1. Si así sucediera, se notificará a los centros por medio de una carta de aclaración del protocolo.
En este estudio, las pautas de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no contarán como líneas previas de tratamiento.
Cohorte B (monoterapia de primera línea):
2. No haber recibido ningún tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el CMTNm, y
3. Presentar un CMTNm con expresión de PD L1.
En este estudio, las pautas de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante no contarán como líneas previas de tratamiento.
Cohorte C (monoterapia de segunda línea y siguientes):
4. Presentar un CMTNm con expresión intensa de PD L1, es decir, el tumor del sujeto deberá llegar o superar el límite de positividad alta de PD L1.
Todas las cohortes:
5. Estar dispuestos a otorgar su consentimiento o asentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaces de hacerlo. También podrán otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrán participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
6. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
7. Ser mujeres o varones con CMTNm. Se exigirá una determinación centralizada del estado de CMTN para poder participar.
8. Haber facilitado tejido tumoral para efectuar un análisis del biomarcador PD L1 a partir de una biopsia con aguja gruesa o por escisión reciente, de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente (obligatorio). La idoneidad de la muestra de biopsia para el análisis del biomarcador PD L1 tendrá que ser confirmada por el laboratorio de análisis central. Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido suficiente.
a. Nota: En los sujeto de los que no puedan obtenerse biopsias tumorales recientes (por ejemplo, inaccesibilidad del tumor o problemas de seguridad del sujeto) podrá remitirse una muestra tumoral metastásica de archivo solo con la aprobación del promotor.
b. Nota: Si los datos que vayan surgiendo revelan que no existen diferencias entre las muestras de obtención reciente y las de archivo en cuanto a la utilidad clínica de la evaluación de PD L1, las muestras de archivo podrán ser aceptables sin la aprobación del promotor. En tal caso, se notificará a los centros por medio de un memorando administrativo.
9. Presentar enfermedad metastásica mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1 determinados por el laboratorio central de imagen Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
a. Nota: Durante todo el estudio tendrá que utilizarse la misma modalidad de imagen y los mismos parámetros de adquisición y técnicos para obtener imágenes del tumor.
10. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG. La evaluación deberá realizarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
11. Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos o estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y hasta 120 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Se entiende por mujeres en edad fértil aquellas que no están esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la recibir última dosis.
La abstinencia será aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido del sujeto.
12. Presentar una función orgánica adecuada, tal como se define en la tabla 2 Todas las pruebas analíticas de selección deberán efectuarse en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
13. Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is currently participating and receiving study therapy, or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
Note: Subjects who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks since the last dose of the previous investigational agent or device.
2. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
3. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
4. Has had a prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) for direct anti-neoplastic treatment within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ? Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
5. Has had prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within at least 2 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ? Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent.
Note: Subjects with ? Grade 2 neuropathy or alopecia of any grade are an exception to this criterion and may qualify for the study.
Note: If subject received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
6. Has a known additional malignancy that progressed or required active treatment within the last 5 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, or in situ cervical cancer.
7. Has radiographically detectable (even if asymptomatic and/or previously treated) central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Brain imaging at screening is required.
8. Has history of pneumonitis requiring treatment with steroids or history of interstitial lung disease.
9. Has an active infection requiring systemic therapy.
10. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject?s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
11. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
12. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
13. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (e.g. CTLA-4, OX-40, CD137) or has participated in Merck MK-3475 trials.
14. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
15. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
16. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy.
Note: Seasonal influenza vaccines for injection are generally inactivated flu vaccines and are allowed; however intranasal influenza vaccines (e.g., Flu-Mist®) are live attenuated vaccines, and are not allowed.
17. Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial, unless prospective IRB approval (by chair or designee) is given allowing exception to this criterion for a specific subject. |
1. Están participando o han participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y están recibiendo o han recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento.
Nota: Los pacientes que se incorporen a la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis o uso del fármaco o dispositivo, respectivamente, en investigación previo.
2. Padecen una enfermedad autoinmunitaria que ha necesitado tratamiento sistémico en los dos años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). El tratamiento de restitución (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
3. Tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o han recibido corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
4. Han recibido un anticuerpo monoclonal (AcM) antineoplásico previo como tratamiento oncológico directo en las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, hasta un grado ? 1 o el valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por fármacos administrados más de 4 semanas antes.
5. Han recibido quimioterapia previa, un tratamiento dirigido de molécula pequeña o radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se han recuperado (es decir, hasta un grado ? 1 o el valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por un fármaco administrado anteriormente.
Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ? 2 o alopecia de cualquier grado constituyen una excepción en relación con este criterio y podrán participar en el ensayo.
Nota: Si el sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado suficientemente de la toxicidad o las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento.
6. Presentan otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel que haya sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer de cuello uterino in situ.
7. Tienen metástasis radiológicamente detectables (aunque sean asintomáticas o hayan sido tratadas previamente) en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Será obligatorio un estudio de imagen cerebral en la selección.
8. Tienen antecedentes de neumonitis con necesidad de tratamiento con esteroides o antecedentes de neumopatía intersticial.
9. Presentan una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Tienen antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11. Presentan un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la colaboración con los requisitos del ensayo.
12. Están embarazadas o en período de lactancia o tienen intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
13. Han recibido tratamiento previo con un fármaco anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2 o dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coinhibidores (por ejemplo, CTLA 4, OX 40 o CD137) o han participado en ensayos de Merck con MK 3475.
14. Tienen antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
15. Tienen hepatitis B activa demostrada (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o hepatitis C demostrada (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
16. Han recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
Nota: Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus inactivados y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu Mist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
17. Forman parte, o tienen un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte, del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un sujeto concreto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy objective of this study is to evaluate the anti-tumor activity of pembrolizumab in subjects with TNBC. Response rates per RECIST 1.1as assessed by the central vendor will be used as the primary response rate efficacy endpoint. Overall response rate will also be used as the primary endpoint due to the single-arm design of this study.
RECIST 1.1 will also be used by the local site for treatment decisions. However RECIST 1.1 will be adapted to account for the unique tumor response profile seen with immunotherapies such as pembrolizumab. Immunotherapeutic agents such as pembrolizumab may produce antitumor effects by potentiating endogenous cancer-specific immune responses which may be functionally anergic. The response patterns seen with such an approach may extend beyond the typical time course of responses seen with cytotoxic agents, and can manifest a clinical response after an initial increase in tumor burden or even the appearance of new lesions. Standard RECIST criteria may not provide a complete response assessment of immunotherapeutic agents such as pembrolizumab. Therefore, RECIST 1.1 will be used with the following adaptation, outlined in Section 7.1.2.7.3.2 of the protocol, termed irRECIST.
When feasible, subjects should not be discontinued until progression is confirmed. This allowance to continue treatment despite initial radiologic progression takes into account the observation that some subjects can have a transient tumor flare in the first few months after the start of immunotherapy, but with subsequent disease response.
The primary safety objective of this trial is to characterize the safety and tolerability of pembrolizumab in subjects with TNBC. The primary safety analysis will be based on subjects who experienced toxicities as defined by CTCAE criteria. Safety will be assessed by quantifying the toxicities and grades experienced by subjects who have received pembrolizumab, including serious adverse events (SAEs) and events of clinical interest (ECIs). |
El objetivo primario de eficacia de este estudio es evaluar la actividad anti tumoral de pembrolizumab en sujetos con CMTNm. Las tasas de respuesta según RECIST 1.1 evaluada de manera centralizada serán utilizadas como criterio de valoración principal de la eficacia.
La tasa de respuesta global también será utilizada como criterio de valoración principal de eficacia debido al diseño de un solo brazo del estudio.
RECIST 1.1 será también utilizado localmente en los centros para tomar decisiones de tratamiento. Sin embargo, los criterios RECIST 1.1 serán adaptados para tener en cuenta la peculiar respuesta tumoral que se observa con los fármacos inmunoterápicos como el pembrolizumab.
Los fármacos inmunoterápicos como pembrolizumab pueden producir efectos antitumorales al potenciar las respuestas inmunitarias endógenas específicas del cáncer, que pueden ser funcionalmente anérgicas.
Los patrones de respuesta observados con este tipo de estrategias pueden ir más allá de la evolución temporal típica de las respuestas observadas con los fármacos citotóxicos y los pacientes pueden manifestar una respuesta clínica después de un aumento inicial de la masa tumoral o incluso de la aparición de lesiones nuevas.
Los criterios RECIST estándar pueden no facilitar un valoración completa a la respuesta de agentes inmunoterápicos como el pembrolizumb. Por lo tanto, RECIST 1.1 serán utilizados con la adaptació, descrita en la sección 7.1.2.7.3.2 del protocolo, llamada irRECIST.
Cuando sea posible, los sujetos no se deben discontinuar hasta que la progresión esté confirmada. Se permite continuar con el taratamiento a pesar de la progresión radiológica inicial debido a que se ha observado que algunos sujetos pueden tener una exacerbación transitoria del tumor en los primeros meses después del comienzo de la inmnoterapia, pero con subsiguiente repuesta a la enfermedad.
El objetivo primario de seguridad de este ensayo es caracterizar la seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en sujetos con CMTNm. El análisis primario de seguridad se basará en sujetos que experimentan toxicidades definidas por los criterios CTCAE. La seguridad se evaluará cuantificando la toxicidades y grados experimentados por los sujetos que han recibido pembrolizumab, incluyendo Acontecimientos Adversos Graves (AAGs) y acontecimientos de interés clínico (AIC). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety and Response will be assessed throughout the entire study. Response assessments are scheduled for every 9 weeks for the first year, with additional assessments following at 12 week intervals. |
| Seguridad y tasa de respuesta serán evaluados a lo largo de todo el estudio. Las evaluaciones de tasa de respuesta están programadas para cada 9 semanas para el primer año, con las evaluaciones adicionales siguientes a intervalos de 12 semanas. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| A secondary objective of this trial is the evaluation of the relationship between PD-L1 biomarker status as assessed by immunohistochemistry and response to pembrolizumab. The data obtained in this trial with regard to the biomarker will inform the performance of PD-L1 assessment by IHC, and may determine if the definition of PD-L1 positivity should be modified for future trials or specific populations. |
| Un objetivo secundario de este ensayo es la evaluación de la relación entre el estado del biomarcador PD-L1 evaluado por inmunohistoquímica (IHQ) y respuesta a pembrolizumab. Los datos obtenidos en este ensayo con respecto al biomarcador informarán sobre el rendimiento de la evaluación del PD-L1 por IHQ, y puede determinar si la definición de PD-L1 positivo debería ser modificada para ensayos futuros o poblaciones específicas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| A fresh tumor sample is required at screening. |
| Se requiere una muestra de tumor fresco en la visita screening. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Mexico |
| New Zealand |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The overall trial ends when the last subject completes the last study-related phone-call or trial visit, discontinues from the trial or is lost to follow-up (i.e. the subject is unable to be contacted by the investigator). |
| El ensayo en su conjunto finalizará cuando el último sujeto complete la última llamada telefónica o visita del estudio, se retire del ensayo o se pierda para el seguimiento (es decir, cuando el investigador no pueda ponerse en contacto con el sujeto). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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