| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Follicular Lymphoma and Small Lymphocytic Lymphoma |
| Linfoma folicular y linfoma linfocítico de células pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular Lymphoma and Small Lymphocytic Lymphoma |
| Linfoma folicular y linfoma linfocítico de células pequeñas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To optimize the safety and efficacy of chronic administration of idelalisib in subjects with follicular lymphoma (FL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) who are randomized to treatment with idelalisib at 150 mg twice daily (BID) or 100 mg BID
-To evaluate the overall safety profile of idelalisib
-To evaluate the overall response rate (ORR) by Week 24 |
Optimizar la seguridad terapéutica y la eficacia de la administración crónica de idelalisib en pacientes con LF o LLCP que se sometan a aleatorización para recibir tratamiento con idelalisib a 150 mg BID o 100 mg BID.
- Evaluar el perfil general de seguridad terapéutica de idelalisib.
- Evaluar el índice de respuesta general en la semana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the frequency, severity, timing, and drug interruptions for adverse events (AEs) of interest ( ≥ Grade 3 diarrhea/colitis, pneumonitis, ≥ Grade 3 transaminase elevations, and rash)
- To evaluate progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and overall survival (OS)
- To determine the pharmacokinetics (PK) of idelalisib and its major metabolite (GS-563117) |
-Evaluar la frecuencia, la intensidad, el ritmo cronológico y las interrupciones del tratamiento con el medicamento por acontecimientos adversos (AA) de interés (diarrea y/o colitis ≥ grado 3; elevaciones de los niveles de transaminasas ≥ grado 3; neumonitis y erupción cutánea).
-Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP), la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia total (ST).
-Determinar las características FC del idelalisib y de su principal metabolito (GS-563117). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age
2. Histologically confirmed diagnosis of B-cell FL or SLL, with histological subtype limited to the following based on criteria established by the WHO 2008 classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues:
a. FL Grade 1, 2, or 3a
b. SLL with absolute lymphocyte count < 5 x 10^9 /L at the time of diagnosis
3. Previous systemic treatment for FL or SLL
4. Ann-Arbor Stage 2 (non-contiguous), 3, or 4 disease per Lugano Classification
5. Radiographically measurable lymphadenopathy or extranodal lymphoid malignancy (defined as the presence of ≥ 1 lesion that measures ≥ 1.5 cm in the LD and ≥ 1.0 cm in the LPD as assessed by PET CT, CT or MRI)
6. Has adequate performance status (such as ECOG Performance Status of ≤ 2 or Karnofsky Performance Status of ≥ 60)
7. Required baseline central laboratory data (within 4 weeks prior to start of study therapy) as shown in the table in the protocol.
8. For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol recommended method of contraception during heterosexual intercourse from the signing of informed consent throughout the study treatment period and up to 30 days from the last dose of idelalisib (see Protocol)
9. For male subjects of reproductive potential having intercourse with females of childbearing potential, willing to use a protocol recommended method of contraception during heterosexual intercourse and to refrain from sperm donation throughout the study treatment period and for 90 days following discontinuation of idelalisib (see Protocol)
10. Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug administration and at least 30 days following exposure
11. In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit to risk ratio when considering current disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for the subject´s disease
12. Indicate willingness to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
13. Evidence of a signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of their disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation |
1) Hombre o mujer ≥ 18 años.
2) Diagnóstico con confirmación histológica de LF o LLCP de células B con subtipo histológico limitado a los que se indican a continuación (según los criterios que marca la clasificación de 2008 de la OMS para tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides):
a) LF de grado 1, 2 o 3a.
b) LLCP con recuento absoluto de linfocitos < 5 × 109 /l en el momento del diagnóstico.
3) Tratamiento sistémico previo para LF o LLCP.
4) Etapa neoplásica Ann-Arbor 2 (no adyacente), 3 o 4 según la clasificación Lugano.
5) Linfadenopatía o neoplasia linfoide extraganglionar cuantificables mediante exploración por técnicas de diagnóstico por imagen (definido como la presencia de ≥ 1 lesión que mida≥ 1,5 cm en el DM y ≥ 1,0 cm en el DMP, cuantificado mediante TEP-TC, TC o RMN).
6) Muestran un estado funcional satisfactorio (≤ 2 para la escala ECOG o un estado funcional ≥ 60 para la escala Karnofsky).
7) Datos de referencia exigidos por el laboratorio central (en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento en estudio) según se muestra en la tabla en el protocolo.
8) En el caso de mujeres con capacidad de procrear, estas aceptan utilizar un método anticonceptivo de los recomendados en el protocolo cuando mantengan relaciones sexuales de tipo heterosexual, desde la firma del consentimiento informado hasta toda la duración del periodo de tratamiento del estudio y hasta 30 días posteriores a la última dosis de idelalisib (consulte el protocolo).
9) En el caso de varones fértiles que mantengan relaciones con mujeres con capacidad de procrear, estos aceptan utilizar un método anticonceptivo de los recomendados en el protocolo cuando mantengan relaciones sexuales de tipo heterosexual y aceptarán no donar esperma durante todo el periodo de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la finalización del tratamiento con idelalisib (consulte el protocolo).
10) Las mujeres que estén amamantando deberán dejar la lactancia antes de empezar a tomar el medicamento en estudio hasta por lo menos 30 días después de la exposición al fármaco.
11) A criterio del investigador, la participación del paciente en el estudio indicado por el protocolo ofrece una relación beneficio-riesgo admisible si se tiene en cuenta la situación actual del cáncer que padece, su estado clínico y los posibles beneficios terapéuticos y riesgos de los tratamientos alternativos para el cáncer que padece el paciente.
12) Se muestra dispuesto/a a cumplir con las visitas programadas, la pauta de administración prevista para el medicamento, los estudios de diagnóstico mediante imagen, las pruebas analíticas, otros procedimientos del estudio, así como las restricciones que establece el estudio.
13) Se cuenta con un consentimiento informado firmado que indica que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de su enfermedad y se le ha informado de los procedimientos que se llevarán a cabo, la naturaleza experimental del tratamiento, las alternativas terapéuticas disponibles, los posibles beneficios terapéuticos, los posibles efectos secundarios, los riesgos y las molestias potenciales, así como otros aspectos a tener en cuenta de la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known history of lymphoid malignancy other than FL or SLL
2. Known history of, or clinically apparent, central nervous system (CNS) lymphoma or leptomeningeal lymphoma
3. Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic syndrome
4. Known history of serious allergic reaction including anaphylaxis or toxic epidermal necrolysis
5. History of a non-lymphoid malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate specific antigen for ≥ 1 year prior to enrollment, or any other cancer that has been in complete remission for ≥ 5 years
6. Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of enrollment
7. Known history of drug-induced liver injury, chronic active hepatitis B (HBV), chronic active hepatitis C (HCV), alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis of the liver, portal hypertension, primary biliary cirrhosis, or ongoing extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis
8. Ongoing drug-induced pneumonitis
9. Ongoing inflammatory bowel disease
10. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection
11. Presence of any condition that could, in the opinion of the investigator, compromise the subject´s ability to participate in the study, such as history of substance abuse, alcoholism, or a psychiatric condition
12. History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation
13. Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic corticosteroids (> 10 mg prednisone or equivalent/day) with the exception of the use of topical, enteric, or inhaled corticosteroids as therapy for comorbid conditions and systemic steroids for autoimmune anemia and/or thrombocytopenia
14. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial
15. Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator´s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results
16. Prior treatment with idelalisib or other PI3K delta inhibitors, ibrutinib or other BTK inhibitors, mTOR inhibitors, or Syk inhibitors |
1) Antecedentes confirmados de neoplasia linfoide distinta de la LF o la LLCP.
2) Antecedentes confirmados, o clínicamente aparentes, de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o de linfoma leptomeníngeo.
3) Presencia confirmada de síndrome mielodisplásico de grado medio o alto.
4) Antecedentes confirmados de hipersensibilidad grave, inclusive reacción anafiláctica o necrólisis epidérmica tóxica.
5) Antecedentes de neoplasia no linfoide, excepto en los casos siguientes: carcinoma cutáneo basocelular o de células escamosas tratado a nivel local de manera satisfactoria, carcinoma de cervix estadio 0, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin metástasis confirmada y sin necesidad de tratamiento o que requiere solamente tratamiento hormonal y que presenta un antígeno específico de próstata normal durante ≥ 1 año antes de la inscripción, o bien cualquier otro tipo de cáncer que haya permanecido en remisión total durante ≥ 5 años.
6) Pruebas de infección sistémica bacteriana, fúngica o vírica en curso en el momento de la inscripción.
7) Antecedentes confirmados de lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis B crónica activa (por VHB), hepatitis C crónica activa (VHC), hepatopatía por alcoholismo, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática, hipertensión portal, cirrosis biliar primaria u obstrucción extrahepática en curso provocada por colelitiasis.
8) Neumonitis en curso provocada por medicamentos.
9) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
10) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) confirmada.
11) Presencia de cualquier afección que pueda, en opinión del investigador, afectar a la capacidad del paciente para participar en el estudio como, por ejemplo, antecedentes de toxicomanía, alcoholismo o padecer cualquier trastorno mental.
12) Antecedentes de transplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas o transplantes de vísceras macizas.
13) Tratamiento inmunosupresor que incluye corticosteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona o compuesto equivalente al día) excepto corticosteroides de aplicación tópica, entérica o inhalada como tratamiento para afecciones concurrentes y esteroides sistémicos para tratar la anemia autoinmunitaria y/o trombocitopenia.
14) Participación concurrente en otro estudio clínico terapéutico además de en este.
15) Cualquier enfermedad, afección, antecedente quirúrgico, hallazgo obtenido mediante exploración clínica, resultado obtenido mediante electrocardiograma (ECG) o anomalía analítica de importancia considerable, anterior o concurrente que, en opinión del investigador, pueda afectar a la seguridad del paciente o alterar la evaluación de los resultados del estudio.
16) Tratamiento anterior con idelalisib u otros inhibidores delta del PI3K, ibrutinib u otros inhibidores de la BTK, de mTOR o de Syk. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Overall safety profile of idelalisib, including the incidence of AEs and clinically significant laboratory abnormalities, severity, timing, and relationship to idelalisib of any AEs; SAEs; or adverse events leading to interruption of idelalisib
- Overall response rate (ORR) by Week 24 defined as the proportion of subjects who achieve a partial response (PR) or complete response (CR) by Week 24 |
- Perfil de seguridad terapéutica de idelalisib, que incluye la incidencia de acontecimientos AA y anomalías analíticas clínicamente significativas, intensidad, momento en que tiene lugar y relación de cualquier AA con idelalisib. AAG; o AA que provoquen la interrupción del tratamiento con idelalisib.
- IRG en la semana 24, definido como la proporción de pacientes que logra una RP o RC en la semana 24. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Laboratory/clinic visits will occur every 2 weeks through Week 16, every 4 weeks through Week 24, every 8 weeks through Week 48, and then every 12 weeks through end of study. Subjects will be assessed for safety at each visit.
Subjects will be assessed for FL or SLL disease status by continuous utilization of a single modality including PET-CT, CT, or MRI at baseline and at Weeks 8, 16, 24, and every 24 weeks thereafter until disease progression. |
Las visitas al centro y/o al laboratorio tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 16, después cada 4 semanas hasta la semana 24, a continuación cada 8 semanas hasta la semana 48 y después cada 12 semanas hasta la FDE. Se evaluará la seguridad terapéutica de los pacientes en cada visita.
Se evaluará el estado de la LF o LLCP de los pacientes mediante el uso continuado de un solo tipo de prueba, ya sea TC-TEP, TC o RMN, en el momento de referencia y en las semanas 8, 16, 24 y, después, cada 24 semanas hasta que aparezca progresión de la enfermedad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to onset of AEs of interest (Grade ≥ 3 diarrhea/colitis, pneumonitis, ≥ Grade 3 transaminase elevations, and rash) defined as the interval from the start of idelalisib treatment to the first documentation of start of AE of interest
- Rate of AE of interest defined as the number of subjects with AE of interest
- Rate of drug interruptions for the number of subjects with AE of interest
- Progression free survival (PFS) defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of disease progression by IRC or death from any cause
- Duration of response (DOR) defined as the interval from the first documentation of complete response (CR) or partial response (PR) to the earlier of the first documentation of disease progression by IRC or death from any cause
- Overall survival (OS) defined as the interval from randomization to death from any cause
- Idelalisib trough (pre-dose) and peak (1.5-hour samples) plasma concentrations assessed by validated bioanalytical method |
-El lapso hasta la aparición de AA de interés (diarrea y/o colitis ≥ grado 3; neumonitis; elevaciones de los niveles de transaminasas ≥ grado 3; erupción cutánea), que se define como el intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento con idelalisib hasta la primera confirmación de aparición del AA de interés.
- Índice de AA de interés, definido como el número de pacientes que presentan AA de interés.
- Tasa de interrupciones de tratamientos con el medicamento correspondiente al número de pacientes con AA de interés.
- La SSP, definida como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera confirmación de progresión de la enfermedad por el CIS o hasta el fallecimiento por cualquier causa.
- La DR, definida como el intervalo desde la primera confirmación de RC o RP hasta que se confirme la progresión de la enfermedad por el CIS o hasta el fallecimiento por cualquier causa.
- La ST, definida como el intervalo de tiempo entre la aleatorización y el fallecimiento por cualquier causa.
- Valor de partida (predosis) y valor máximo (muestras obtenidas a las 1,5 horas) en las concentraciones plasmáticas de idelalisib, evaluados mediante un método bioanalítico validado. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Laboratory/clinic visits will occur every 2 weeks through Week 16, every 4 weeks through Week 24, every 8 weeks through Week 48, and then every 12 weeks through end of study. Subjects will be assessed for safety at each visit.
Subjects will be assessed for FL or SLL disease status by continuous utilization of a single modality including PET-CT, CT, or MRI at baseline and at Weeks 8, 16, 24, and every 24 weeks thereafter until disease progression. |
Las visitas al centro y/o al laboratorio tendrán lugar cada 2 semanas hasta la semana 16, después cada 4 semanas hasta la semana 24, a continuación cada 8 semanas hasta la semana 48 y después cada 12 semanas hasta la FDE. Se evaluará la seguridad terapéutica de los pacientes en cada visita.
Se evaluará el estado de la LF o LLCP de los pacientes mediante el uso continuado de un solo tipo de prueba, ya sea TC-TEP, TC o RMN, en el momento de referencia y en las semanas 8, 16, 24 y, después, cada 24 semanas hasta que aparezca progresión de la enfermedad. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última Visita Último Sujeto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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