| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Establish a safe and effective dosing regimen of idelalisib in subjects with relapsed or refractory FL who have no other therapeutic options |
| Determinare un regime posologico sicuro ed efficace di idelalisib in soggetti con linfoma follicolare (FL) recidivante o refrattario che non hanno altre opzioni terapeutiche |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the overall response rate (ORR)
- Evaluate the progression-free survival (PFS), duration of response (DOR), and overall survival (OS)
- Evaluate the overall safety profile of idelalisib
- Determine the PK of idelalisib and its major metabolite (GS-563117) |
• Valutare il tasso di risposta complessiva (ORR)
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la durata della risposta (duration of the response, DOR) e la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS)
• Valutare il profilo di sicurezza complessivo di idelalisib
• Determinare la farmacocinetica (PK) di idelalisib e del suo metabolita principale (GS-563117) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female = 18 years of age
2. Histologically confirmed diagnosis of B-cell FL, and grade limited to 1,2 or 3a based on criteria established by the WHO 2008 classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues
3. Relapsed or refractory FL and have received at least 2 lines of prior therapy for FL and have no other therapeutic options
4. Ann-Arbor Stage 2 (non-contiguous), 3, or 4 disease per Lugano Classification
5. Radiographically measurable lymphadenopathy or extranodal lymphoid malignancy (defined as the presence of = 1 lesion that measures = 1.5 cm in the LD and = 1.0 cm in the LPD as assessed by PET CT, CT or MRI)
6. Has adequate performance status (such as ECOG Performance Status of = 2 or Karnofsky Performance Status of = 60)
7. Required baseline central laboratory data (within 4 weeks prior to start of study therapy) as shown in the table in the protocol.
8. For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol recommended method of contraception during heterosexual intercourse from the signing of informed consent throughout the study treatment period and up to 30 days from the last dose of idelalisib (see Protocol)
9. For male subjects of reproductive potential having intercourse with females of childbearing potential, willing to use a protocol recommended method of contraception during heterosexual intercourse and to refrain from sperm donation throughout the study treatment period and for 90 days following discontinuation of idelalisib (see Protocol)
10. Lactating females must agree to discontinue nursing before study drug administration and at least 30 days following exposure
11. Indicate willingness to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
12. Evidence of a signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of their disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation |
1) Maschi o femmine di = 18 anni di età
2) Diagnosi con conferma istologica di FL delle cellule B, con sottotipo istologico limitato a quanto segue in base ai criteri
stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nella classificazione del 2008 per i tumori del tessuto emopoietico e
linfoide:
a) Grado FL 1, 2, o 3a
3) FL recidivante o refrattario e trattamento precedente con almeno 2 linee di terapia per FL, senza altre opzioni terapeutiche
4) Malattia allo stadio Ann-Arbor 2 (non contiguo), 3 o 4 in base alla classificazione di Lugano
5) Linfoadenopatia o neoplasia linfoide extranodale misurabile radiograficamente come determinato dall'IRC (definita come la
presenza di = 1 lesioni che misurano = 1,5 cm sull'asse più lungo [LD] e = 1,0 cm sull'asse perpendicolare più lungo [LPD]
valutate mediante tomografia a emissione di positroni - tomografia computerizzata [PET-TAC], tomografia computerizzata [TAC] o imaging di risonanza magnetica [RM])
6) Performance status adeguato (come Performance status Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2 vs. stato di
prestazione Karnofsky = 60)
7)I dati basali richiesti forniti dal laboratorio (entro 4 settimane prima dell’inizio della terapia dello studio), come illustrato nella tabella.
8) Per le donne in età fertile è richiesto l'impegno a utilizzare un metodo di contraccezione consigliato nel protocollo durante i rapporti sessuali, a partire dalla firma del consenso informato per l'intero periodo del trattamento dello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di idelalisib (vedere Protocollo)
9) Per gli uomini fertili che hanno rapporti con donne in età fertile è richiesto l'impegno a utilizzare un metodo di contraccezione
consigliato nel protocollo durante i rapporti eterosessuali e di astenersi dalla donazione dello sperma durante il periodo del
trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento con idelalisib (vedere protocollo)
10) Le donne in allattamento devono accettare di interrompere l'allattamento prima della somministrazione del farmaco dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'esposizione allo stesso.
11)Volontà di rispettare le visite pianificate, il programma di somministrazione del farmaco, gli studi di imaging, i test di
laboratorio e altre procedure dello studio, nonché le limitazioni dello studio
12)Evidenza di un consenso informato firmato, a indicare che il soggetto è cosciente della natura neoplastica della sua malattia ed
è stato informato/a delle procedure da seguire, del carattere sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali benefici,dei possibili effetti collaterali, dei rischi e dei fastidi potenziali, nonché di altri aspetti pertinenti alla partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of lymphoid malignancy other than FL (eg, DLBCL)
2. Known history of, or clinically apparent, central nervous system (CNS) lymphoma or leptomeningeal lymphoma
3. Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic syndrome
4. Known history of serious allergic reaction including anaphylaxis or Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis
5. History of a non-lymphoid malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate specific antigen for = 1 year prior to enrollment, or any other cancer or malignancy that has been in complete remission for = 5 years
6. Evidence of ongoing systemic infection (eg, bacterial, fungal, viral) at the time of enrollment
7. Known history of drug-induced liver injury, chronic active hepatitis B (HBV), chronic active hepatitis C (HCV), alcoholic liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, cirrhosis of the liver, portal hypertension, primary biliary cirrhosis, or ongoing extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis
8. History of or on-going drug-induced pneumonitis
9. History of or on-going inflammatory bowel disease
10. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection
11. CMV: Ongoing infection, treatment, or prophylaxis within 28 days prior to the Screening Visit CMV test
12. Presence of any condition that could, in the opinion of the investigator, compromise the subject's ability to participate in the study, such as history of substance abuse, alcoholism, or a psychiatric condition
13. History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation
14. Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic corticosteroids (> 10 mg prednisone or equivalent/day) with the exception of the use of topical, enteric, or inhaled corticosteroids as therapy for comorbid conditions or systemic corticosteroids for autoimmune anemia and/or thrombocytopenia
15. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial 16. Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator's opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results
17. Prior treatment with PI3K inhibitors |
1)Anamnesi di neoplasia linfoide diversa da FL (es DLBCL).
2)Anamnesi nota o evidenza clinica di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o linfoma leptomeningeo.
3)Presenza nota di sindrome mielodisplasica di grado intermedio o elevato.
4)Anamnesi nota di gravi reazioni allergiche, compresa anafilassi o sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica
5)Anamnesi di neoplasia non linfoide fatta eccezione per le seguenti: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della cute
localizzato e adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, cancro superficiale della vescica, cancro della prostata senza evidenza di metastasi nota e che non richiede una terapia o che richiede solo la terapia ormonale, con livello di antigene prostatico specifico normale per = 1 anno prima dell'arruolamento o qualsiasi altro tumore o neoplasia che ha evidenziato una remissione completa per = 5 anni.
6)Evidenza di infezione sistemica (es. batterica, micotica o virale) in corso al momento dell'arruolamento
7)Anamnesi nota di lesione al fegato dovuta a farmaci, epatite B cronica attiva (HBV), epatite C cronica attiva (HCV), malattia
alcolica del fegato, steatoepatite non alcolica, cirrosi epatica, ipertensione portale, cirrosi biliare primaria o ostruzione extraepatica in corso causata da colelitiasi
8)Anamnesi di polmonite indotta da farmaco o in corso
9)Anamnesi di malattia infiammatoria dell'intestino o in corso
10)Infezione nota da virus della immunodeficienza umana (HIV)
11)CMV: infezione in corso, in trattamento o profilassi entro i 28 giorni precedenti il test CMV alla visita di screening
12)Presenza di qualsiasi condizione che, in base all'opinione dello sperimentatore, possa pregiudicare la capacità del soggetto di partecipare allo studio, come precedenti di abuso di sostanze, alcoolismo o condizioni psichiatriche
13)Anamnesi di allotrapianto di cellule progenitrici del midollo osseo o trapianto di organo solido
14)Terapia in corso con immunosoppressori, compresi i corticosteroidi sistemici (> 10 mg prednisone o equivalente/giorno), fatta
eccezione per l'utilizzo di corticosteroidi topici, per via enterale o per inalazione come terapia per condizioni di comorbidità o
corticosteroidi sistemici per anemia e/o trombocitopenia autoimmune
15)Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica in contemporanea a questo studio
16)Malattia, condizione medica, anamnesi di interventi chirurgici, evidenze fisiche, riscontri all'elettrocardiogramma (ECG) o
anomalie di laboratorio clinicamente significative, pregresse o in corso, che, in base all'opinione dello sperimentatore, possono influire negativamente sulla sicurezza del soggetto o compromettere la valutazione dei risultati dello studio
17)Trattamento precedente con inibitori PI3K |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Overall response rate (ORR) defined as the proportion of subjects who achieve a partial response (PR) or complete response (CR)
- Incidence of Grade = 4 treatment-emergent adverse events (TEAEs) |
• ORR, definito come la percentuale di soggetti che ottengono una PR o CR
• Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado = 4 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic visits will occur at Screening, Day 1, every 2 weeks through Week 12, every 4 weeks through Week 24, at Weeks 32, 36, 40, 48, and every 12 weeks thereafter through end of study (EOS). Subjects will be assessed for safety at each visit. Additional visits will be required between clinic visits for laboratory testing only.
Subjects will be assessed for FL disease status by continuous utilization of a single modality including positron emission tomography–computed tomography (PET-CT), computed tomography (CT), or magnetic resonance imaging (MRI). Exact timing for radiographic assessments is described in section 6.1.7 of protocol including scenarios for subjects recruited before and after Protocol amendment 5. |
Le visite cliniche verranno eseguite allo screening, giorno 1, ogni 2 settimane durante la settimana 12, ogni 4 settimane durante la settimana 24, alle settimane
32, 36, 40, 48, e ogni 12 settimane d'ora in poi fino alla fine dello studio (EOS). I soggetti saranno valutati per sicurezza ad ogni visita. visite aggiuntive saranno
richieste tra le visite cliniche solo per test di laboratorio. I soggetti verranno valutati sullo status del linfoma follicolare tramite uso continuo di una singola modalità di esame che include la PET-CT, la tomografia computerizzata (CT) o la risonanza magnetica per immagini (MRI). la tempisitica esatta per le valutazioni radiografiche è descritta nella sezione 6.1.7 del protocollo inclusi gli scenari per i soggetti arruolati prima e dopo emendamento al prot 5 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DOR, defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of disease progression by IRC or
death from any cause
- ORR by Week 24, defined as the proportion of subjects who achieve a PR or CR by Week 24
- Overall safety profile of idelalisib, including the incidence of adverse events (AEs) and clinically significant laboratory abnormalities, severity,
timing, and relationship to idelalisib of any AEs; SAEs; or AEs leading to interruption, reduction, or discontinuation of idelalisib
- Time to onset of AEs of interest (AEIs) defined as the interval from the start of idelalisib treatment to the first documentation of start of AEI
- PFS, defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of disease progression by IRC or death from any
cause
- OS, defined as the interval from randomization to death from any cause
- Idelalisib trough (pre-dose) and peak (1.5-hour samples) plasma concentrations assessed by validated bioanalytical method |
• DOR, definita come periodo dalla prima evidenza di CR o PR alla più precoce delle prime evidenze di progressione della malattia da parte dell’IRC o al decesso per qualsiasi causa
• ORR entro la settimana 24, definito come la percentuale di soggetti che ottengono una PR o CR entro la settimana 24
• Profilo di sicurezza complessivo di idelalisib, che comprende incidenza di eventi avversi (AE) e valori anomali di laboratorio clinicamente significativi, gravità, tempistica e rapporto di idelalisib
con eventuali AE; eventi avversi seri (SAE); o AE che comportano interruzione, riduzione o sospensione di idelalisib
• Tempo all’insorgenza degli AE di interesse (AEI), definito come l’intervallo dall’inizio del trattamento con idelalisib alla prima evidenza dell’inizio dell’AEI
• PFS, definita come periodo dalla randomizzazione alla più precoce delle prime evidenze di progressione della malattia da parte dell’IRC o al decesso per qualsiasi causa
• OS, definita come il periodo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic visits will occur at Screening, Day 1, every 2 weeks through Week 12, every 4 weeks through Week 24, at Weeks 32, 36, 40, 48, and every
12 weeks thereafter through end of study (EOS). Subjects will be assessed for safety at each visit. Additional visits will be required between clinic visits for laboratory testing only.
Subjects will be assessed for FL disease status by continuous utilization of a single modality including positron emission tomography–computed
tomography (PET-CT), computed tomography (CT), or magnetic resonance imaging (MRI). Exact timing for radiographic assessments is
described in section 6.1.7 of protocol including scenarios for subjects recruited before and after Protocol amendment 5. |
| Visite cliniche saranno effettuate allo screening, giorno 1, ogni 2 settimane fino alla settimana 12, ogni 4 settimane fino alla settimana 24, alle settimane 32, 36, 40, 48 e ogni 12 settimane d'ora in poi fino alla fine dello studio (EOS). I soggetti saranno valutati per la sicurezza ad ogni visita.Visite aggiuntive saranno richieste tra le visite cliniche solo per test di laboratorio. I soggetti verranno valutati sullo status del LF tramite uso continuo di una singola modalità di esame che include la PET-CT, la tomografia computerizzata (CT) o la risonanza magnetica per immagini (MRI). la tempisitica esatta per le valutazioni radiografiche è descritta nella sezione 6.1.7 del protocollo inclusi gli scenari per i soggetti arruolati prima e dopo emendamento al prot 5 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Serbia |
| United States |
| Czechia |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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