E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with Systemic Sclerosis and associated Interstitial Lung Disease |
pazienti con Malattia Interstiziale del Polmone associata a Sclerosi Sistemica (SSc-ILD) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Systemic Sclerosis (SSc) is a disease of unknown etiology. Patients suffer from multiple organ fibrosis whereas lung fibrosis is one of the main driver for mortality. |
pazienti con Malattia Interstiziale del Polmone associata a Sclerosi Sistemica (SSc-ILD) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036814 |
E.1.2 | Term | Progressive systemic sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10042953 |
E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012977 |
E.1.2 | Term | Diffuse systemic sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025109 |
E.1.2 | Term | Lung involvement in systemic sclerosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10042954 |
E.1.2 | Term | Systemic sclerosis pulmonary |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate a reduction in the annual rate of decline in FVC in mL over 52 weeks |
L'obiettivo generale dello studio ¿ quello di valutare efficacia e la sicurezza di nintedanib 150 mg due volte al giorno in pazienti con Malattia Interstiziale del Polmone associata a Sclerosi Sistemica. L'obiettivo primario ¿ quello di dimostrare una riduzione del tasso annuale di declino della FVC in mL su 52 settimane. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate efficacy in regard to skin fibrosis at week 52 and to demonstrate an improvement of patient's symptoms at week 52 |
Dimostrare l'efficacia in relazione alla fibrosi della pelle alla settimana 52 e dimostrare un miglioramento dei sintomi del paziente alla settimana 52 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age >= 18 years - 2013 ACR / EULAR classification criteria for SSc fulfilled - SSc disease onset (defined by first non-Raynaud symptom) within 7 years - SSc related Interstitial Lung Disease confirmed by HRCT; Extent of fibrotic disease in the lung >= 10% - FVC >= 40% of predicted normal - DLCO 30% to 89% of predicted normal
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1.Consenso informato scritto in accordo alle linee guida di buona pratica clinica ICH-GCP e la legislazione locale, firmato prima dell’entrata nello studio e di ogni procedura correlata allo studio. 2.Età di almeno 18 anni al momento della firma del consenso informato. 3.I pazienti devono incontrare i criteri di classificazione della Sclerosi Sistemica ACR/EULAR 2013. 4.Insorgenza della Sclerosi Sistemica (definita come primo sintomo non-Raynaud) entro 7 anni dalla Visita 1. 5.Il modello di Malattia Interstiziale del Polmone associata a Sclerosi Sistemica deve essere confermato da una tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) effettuata entro 12 mesi dalla Visita 1. L'estensione della malattia fibrotica nel polmone deve essere > 10% alla HRCT, valutata mediante lettura centralizzata. 6.Alla Visita 2, FVC > 40% del valore normale predetto (vedi Appendice 10.1 del Protocollo). 7.Alla Visita 2, capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (corretto per l’emoglobina alla Visita 1) compresa tra il 30% e l’89% del valore predetto (vedi Appendice 10.1 del Protocollo). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- AST, ALT >1.5 x ULN - Bilirubin >1.5 x ULN - Creatinine clearance <30 mL/min - Airway obstruction (pre-bronchodilator FEV1/FVC <0.7) - Other clinically significant pulmonary abnormalities - Significant pulmonary hypertension - Cardiovascular diseases - More than 3 digital fingertip ulcers - Bleeding risk (such as predisposition to bleeding, fibrinolysis, full-dose anticoagulation, high dose antiplatelet therapy, history of hemorrhagic central nervous system (CNS) event within last year - international normalised ratio (INR) >2, prolongation of prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) by >1.5 x ULN) - History of thrombotic event within last year - Clinical signs of malabsorption or needing parenteral nutrition - Previous treatment with nintedanib or pirfenidone - Treatment with prednisone >10 mg/day, azathioprine, hydroxychloroquine, colchizine, D-penicillamine, sulfasalazine, cyclophosphamide, rituximab, tocilizumab, abatacept, leflunomide, tacrolimus, newer anti-arthritic treatments like tofacitinib and ciclosporine A, potassium para-aminobenzoate - Unstable background therapy with either mycophenolate mofetil or methotrexate - Previous or planned hematopoietic stem cell transplantation - Patients with underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B, C hepatic impairment) - Patients with a history of Scleroderma Renal Crisis |
-Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi > 1.5 volte il limite superiore di normalità. -Bilirubina > 1.5 volte il limite superiore di normalità. -Clearance della creatinina < 30 mL/min calcolata mediante formula di Cockcroft–Gault (vedi Appendice 10.2 del Protocollo). -Ostruzione delle vie respiratorie (FEV1/FVC < 0.7 pre-broncodilatatore) alla Visita 2. -Altre anomalie polmonari clinicamente significative, a giudizio dello sperimentatore -Ipertensione polmonare significativa -Malattie cardiovascolari -Più di 3 ulcere del polpastrello delle dita alla Visita 2 o altre ulcere gravi a discrezione dello sperimentatore. -Rischio di sanguinamento -Parametri della coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) > 2, prolungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo parziale di tromboplastina (PTT) > 1.5 volte il limite superiore di normalità alla Visita 1. -Anamnesi di eventi trombotici (compreso ictus e attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi dalla Visita 1 -Pazienti con segni clinici di malassorbimento o che abbiano bisogno di nutrizione parenterale. -Precedente trattamento con nintedanib o pirfenidone -Trattamento con: a.Prednisone > 10 mg/die o dose equivalente, ricevuto nelle 2 settimane precedenti la Visita 2. b.Azatioprina, idrossiclorochina colchizina, D-penicillamina, sulfasalazina, ricevute nelle 8 settimane precedenti la Visita 2. c.Ciclofosfamide, rituximab, tocilizumab, abatacept, leflunomide, tacrolimus, trattamenti anti-artrite più recenti come tofacitinib e ciclosporina A, potassio para-aminobenzoato, ricevuti nei 6 mesi precedenti la Visita 2. -Terapia di fondo instabile con micofenolato mofetil / sodico o metotressato (la terapia combinata non è consentita). I pazienti devono essere: a. Non in terapia immunosoppressiva micofenolato mofetil / sodico o metotressato per almeno 8 settimane prima della Visita 2, oppure b. In terapia stabile con micofenolato mofetil / sodico o metotressato per 6 mesi prima della Visita 2 e dovrebbero rimanere stabili a questa terapia di fondo per almeno 6 mesi dopo la randomizzazione (per i criteri di esclusione 17 e 18 e per le precauzioni sui trattamenti concomitanti fare riferimento alla Sezione 4.2.2 del Protocollo). -Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche, o trapianto programmato entro l’anno seguente. Per gli altri punti far riferimento alla sinossi in italiano. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1: Annual rate of decline in FVC in mL |
1: Tasso di declino annuale della Capacità Vitale Forzata (FVC) in mL |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 52 weeks |
1: Nelle 52 settimane |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
11) Absolute change from baseline at week 52 in CRISS index score |
1: Absolute change from baseline in the mRSS 2: Absolute change from baseline in SGRQ total score 3: Annual rate of decline in FVC in percent predicted 4: Absolute change from baseline in FVC in mL 5: Relative change from baseline (%) of mRSS 6: Time to all-cause mortality 7: Absolute change from baseline in DLCO in percent predicted 8: Absolute change from baseline in digital ulcer net burden 9: Absolute change from baseline in HAQ -DI score 10: Absolute change from baseline in FACIT dyspnea score; 1.Cambio assoluto dal basale nel Modified Rodnan Skin Score 2.Cambio assoluto dal basale nel punteggio totale del Questionario Respiratorio Saint George¿s (SGRQ) 3.Tasso di declino annuale nell¿FVC sul valore predetto 4.Cambio assoluto dal basale dell¿FVC in mL 5.Cambio relativo dal basale (%) del mRSS 6.Tempo di mortalit¿ per tutte le cause 7.Cambio assoluto dal basale nel DLCO (nella percentuale predetta) 8.Cambio assoluto dal basale nell¿onere netto di ulcere digitali 9.Cambio assoluto dal basale nel punteggio HAQ ¿DI.10.Cambio assoluto dal basale nel punteggio della dispnea FACIT.; 11) Cambio assoluto dal basale nel punteggio dell¿indice di CRISS alla settimana 52
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
11) 52 weeks |
1: 52 weeks 2: 52 weeks 3: 52 weeks 4: 52 weeks 5: 52 weeks 6: 52 weeks 7: 52 weeks 8: 52 weeks 9: 52 weeks 10: 52 weeks; 1.alla settimana 52 2.alla settimana 52 3.nelle 52 settimane 4.alla settimana 52 5.alla settimana 52 6.nelle 52 settimane 7.alla settimana 52 8.alla settimana 52 9.alla settimana 52 10.alla settimana 52; 11) Alla settimana 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
China |
India |
Israel |
Japan |
Malaysia |
Mexico |
Thailand |
United States |
Austria |
Belgium |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
Czechia |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 27 |