| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid tumors |
| Tumori solidi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors |
| Tumori solidi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029111 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms unspecified malignancy and site unspecified NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073251 |
| E.1.2 | Term | Clear cell renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I part:
• To estimate the RP2D or MTD for single agent LAG525 in all patients (including for Japanese patients).
• To estimate the RP2D or MTD for the combination of LAG525 and PDR001.
Phase II part:
• To estimate the overall response rate per RECIST V1.1 for single agentLAG525 as well as for the combination of LAG525 and PDR001. |
Parte di Fase I:
• Valutare la RP2D o la MTD di LAG525 in monoterapia in tutti i pazienti (inclusi i pazienti giapponesi).
• Valutare la RP2D o la MTD dell’associazione di LAG525 e PDR001.
Parte di Fase II:
• Valutare il tasso di risposta globale, determinate in base a (RECIST v1.1 per LAG525 in monoterapia così come per l'associazione di LAG525 e PDR001. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the safety and tolerability of single agent LAG525 given alone and in combination with PDR001
• To characterize the pharmacokinetic profile of single agent LAG525 given alone and in combination with PDR001
• To assess emergence of anti-LAG525, and anti-PDR001 antibodies following one or more intravenous (i.v.) infusions of single-agent LAG525 given alone or in combination with PDR001
• To evaluate the preliminary antitumor activity of single agent LAG525 given alone or in combination with PDR001 |
• Valutare la sicurezza d'impiego e la tollerabilità di LAG525 somministrato in monoterapia e in associazione a PDR001.
• Valutare il profilo farmacocinetico di LAG525 somministrato in monoterapia e in associazione a PDR001.
• Valutare l'insorgenza di anticorpi anti-LAG525 e anti-PDR001 in seguito a una o più infusioni endovenose di LAG525 somministrato in monoterapia o dell'associazione di LAG525 e PDR001.
• Valutare l'attività antitumorale preliminare di LAG525 somministrato in monoterapia o dell'associazione di LAG525 e PDR001. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained prior to any procedures. For Japan only: written consent is necessary both from the patient and his/her legal representative if he/she is under the age of 20 years.
2. Age = 18 years
3. Phase I part: Patients with advanced/metastatic solid tumors, with measurable or non-measurable disease as determined by RECIST version 1.1 (refer to Appendix 1), who have progressed despite standard therapy or are intolerant of standard therapy, or for whom no standard therapy exists.
4. Phase II part: Patients with advanced/metastatic solid tumors, with at least one measurable lesion as determined by RECIST version 1.1, who have had disease progression. Additionally, the following must apply:
a. NSCLC:
i. Disease recurrence or progression during or after no more than one prior platinum doublet-based chemotherapy regimen for advanced or metastatic disease. Prior maintenance therapy is allowed
(considered pemetrexed, erlotinib, bevacizumab).
ii. Patients must have been tested for mutations affecting EGFR and/or ALK. (Patients with a known mutation in one gene need not be tested for the other). Patients with ALK or EGFR-positive NSCLC must have had recurrent or progressive disease after
treatment with the corresponding inhibitor and no more than one platinum doublet-based chemotherapy, in any sequence.
b. Melanoma:
i. Patients with BRAF V600 mutation positive disease must have objective evidence of progression of disease after treatment with a BRAF inhibitor alone or in combination with other agents.
ii. Patients with BRAF wild-type disease must have objective evidence of progression of disease but are not required to have received prior therapy.
c. Renal:
i. Patients must have objective evidence of progression of disease during or following at least one regimen of treatment for advanced renal cancer.
d. Mesothelioma:
i. Patients must have objective evidence of progression of disease during or following at least one prior line of systemic chemotherapy for advanced disease.
e. TNBC:
i. Patients must have objective evidence of progression of disease during or following no more than 2 prior lines of systemic chemotherapy for advanced disease. Patients must have received a prior taxane-containing regimen.
5. ECOG Performance Status = 1.
6. Phase I Part: Patients enrolled in the Phase I part of the study must provide a new tumor biopsy at baseline and during treatment if medically feasible.
Phase II part: Patients enrolled in the Phase II part of the study must provide a new tumor biopsy at baseline and during treatment, if medically feasible. |
1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura. Solo per il Giappone il consenso è necessario sia dal paziente che da un Rappresentante Legale per i pazienti sotto i 20 anni
2. Età > 18 anni.
3. Parte di Fase 1: Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico, con malattia misurabile o non misurabile, come determinato da RECIST versione 1.1 (vedi Appendice 1), che hanno manifestato progressione nonostante terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste terapia standard.
4. Parte di Fase II: Pazienti con tumori solidi in stadio avanzato/metastatico, con almeno una lesione misurabile, come determinate da RECIST versione 1.1, che hanno manifestato progressione della malattia. Inoltre, dovrà verificarsi quanto riportato di seguito:
a. NSCLC:
i. Recidiva di malattia o progressione durante o dopo non più di un regime di chemioterapia precedente a base di doppietta di platino per la malattia in stadio avanzato o metastatico. È consentita la terapia di mantenimento precedente (considerando pemetrexed, erlotinib, bevacizumab).
ii. I pazienti devono essere stati valutati per le mutazioni che interessano EGFR e ALK. I pazienti con mutazione nota in un gene non devono essere valutati per l'altro. I pazienti con NSCLC ALK o EGFR positivo devono aver manifestato recidiva o progressione della malattia dopo il trattamento con l'inibitore corrispondente e chemioterapia a base di doppietta di platino, in qualunque sequenza.
b. Melanoma:
i. Pazienti con malattia positiva per la mutazione BRAF V600 devono presentare un'evidenza obiettiva di progressione della malattia dopo il trattamento con inibitore di BRAF in monoterapia o in associazione ad altri farmaci.
ii. I pazienti con malattia BRAF wild-type devono presentare evidenza obiettiva di progressione della malattia durante o dopo almeno un ciclo di trattamento per il melanoma in stadio avanzato ma non è necessario che abbiano ricevuto una terapia precedente.
c. Renale:
i. I pazienti devono presentare un'evidenza obiettiva di progressione della malattia durante o dopo almeno un regime di trattamento per il carcinoma renale in stadio avanzato.
d. Mesotelioma:
i. I pazienti devono presentare un’evidenza obiettiva di progressione della malattia durante o dopo almeno una linea precedente di chemioterapia sistemica per la malattia in stadio avanzato.
e. TNBC
i. I pazienti devono presentare un’evidenza obiettiva di progressione della malattia durante o dopo non più di 2 linee di chemioterapia sistemica per la malattia in stadio avanzato. I pazienti devono aver ricevuto un regime precedente contenente taxano.
5. ECOG Performance Status< 1.
6. Parte di Fase I: i pazienti arruolati nella parte Fase I dello studio devono fornire una nuova biopsia tumorale al basale e durante il trattamento, se fattibile da punto di vista medico.
Parte di Fase II: i pazienti arruolati nella parte di Fase II dello studio devono fornire una nuova biopsia tumorale al basale e durante il trattamento, se fattibile dal punto di vista medico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of symptomatic central nervous system (CNS) metastases, or CNS metastases that require local CNS-directed therapy (such as radiotherapy or
surgery), or increasing doses of corticosteroids within the prior 2 weeks. Patients with treated brain metastases should be neurologically stable for at
least 4 weeks prior to study entry and off steroids for at least 2 weeks before administration of any study treatment.
2. History of severe hypersensitivity reactions to study treatment ingredients or other mAbs
3. Patient with out-of-range laboratory values defined as:
• Creatinine clearance (calculated using Cockcroft-Gault formula, or measured) < 40 mL/min
• Total bilirubin > 1.5 x ULN, except for patients with Gilbert’s syndrome who are excluded if total bilirubin > 3.0 x ULN or direct bilirubin > 1.5 x ULN
• Alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN
• Aspartate aminotransferase (AST) > 3 x ULN
• Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 109/L
• Platelet count < 75 x 109/L
• Hemoglobin (Hgb) < 9 g/dL
• Potassium, magnesium, calcium or phosphate abnormality CTCAE > grade 2
4. Clinically significant cardiac disease or impaired cardiac function
5. Active, known or suspected autoimmune disease. Patients with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to an autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or other conditions not expected to recur are permitted to enroll. Patients previously exposed to anti-PD-1 / PD-L1 treatment who are adequately treated for skin rash or who are receiving replacement therapy for
endocrinopathies should not be excluded.
6. Patients who required discontinuation of treatment due to treatment-related toxicities with prior therapy directed against the same target as the drug(s) under study in this protocol.
7. History of drug-induced pneumonitis or current pneumonitis
8. Active infection requiring systemic antibiotic therapy. Patients requiring systemic antibiotics for infection must have completed therapy before screening is initiated.
9. HIV infection. Testing for HIV status is not necessary unless clinically indicated
10. Active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection. Testing for HBV or HCV status is not necessary unless clinically indicated or the patient
has a history of HBV or HCV infection.
11. Malignant disease, other than that being treated in this study
12. Any medical condition that would, in the investigator’s judgment, prevent the patient’s participation in the clinical study due to safety concerns, compliance with clinical study procedures or interpretation of study results.
For further exclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono terapia locale diretta del sistema nervoso centrale (quali radioterapia o intervento chirurgico) o dosi crescenti di steroidi nelle 2 settimane precedenti. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere stabili dal punto di vista neurologico per almeno 4 settimane prima dell’ingresso nello studio e non devono aver ricevuto terapia corticosteroidea per almeno 2 settimane prima della somministrazione di qualsiasi trattamento in studio.
2. Anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi ai componenti dei farmaci in studio o ad altro mAbs.
3. Pazienti con i seguenti valori di laboratorio fuori range definiti da:
• Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 40 mL/min.
• Bilirubinemia totale > 1,5 x ULN, a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che saranno esclusi se la bilirubinemia totale sarà > 3,0 x ULN o la bilirubina diretta > 1,5 x ULN.
• Alanina-aminotrasferasi (ALT) > 3 x ULN.
• Aspartato-aminotrasferasi (AST) > 3 x ULN.
• Conta neutrofila assoluta (ANC) < 1,0 x 109/L
• Piastrine < 75 x 109/L
• Emoglobina < 9 g/dL
• Alterazioni di potassio, magnesio, calcio o fosfato di Grado CTCAE > 1.
4. Cardiopatie clinicamente rilevanti o compromissione della funzionalità cardiaca, compresi uno qualsiasi dei seguenti:
• Cardiopatie clinicamente rilevanti e/o non controllate quali scompenso cardiaco congestizio che richiede il trattamento (NYHA classe II), ipertensione non controllata o aritmie clinicamente rilevanti
• QTcF > 470 msec all’ECG di screening o sindrome congenita del QT lungo
• Infarto miocardico acuto o angina instabile < 3 mesi prima dell’ingresso nello studio
5. Malattia autoimmune in fase attiva nota o sospetta.E’ consentito l’arruolamento di pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una patologia autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o altre patologie che non si preveda recidivino. I pazienti precedentemente esposti al trattamento con anti-PD-1/PD-L1 che sono stati adeguatamente trattati per eruzione cutanea o che stanno ricevendo terapia sostitutiva per endocrinopatie non devono essere esclusi.
6. Pazienti che richiedono la sospensione del trattamento dovuto a tossicità correlate al trattamento con la terapia precedente diretta nei confronti dello stesso target del/i farmaco/i in studio in questo protocollo.
7. Anamnesi positiva per polmonite indotta da farmaco o polmonite attuale.
8. I pazienti che richiedono antibiotici sistemici per un’infezione dovranno aver completato la terapia prima dell’inizio dello screening.
9. Infezione da HIV. Il test per la valutazione dello stato HIV non è obbligatorio, a meno che non sia clinicamente indicato.
10. Infezione da virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV) in fase attiva. I test per lo stato HBV o HCV non sono necessari a meno che non siano clinicamente indicati o il paziente abbia un’anamnesi positiva per infezione da HBV o HCV.
11. Neoplasia diversa da quella trattata in questo studio. Eccezioni a questo criterio di esclusione comprendono i seguenti: neoplasie che sono state trattate curativamente e che non hanno presentato recidiva entro 2 anni prima del trattamento in studio; carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose completamente escissi; qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto trattamento e carcinoma in situ di qualsiasi tipo, completamente escisso.
12. Qualsiasi condizione clinica che possa, secondo l’opinione dello sperimentatore, compromettere la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza d’impiego, compliance con le procedure dello studio o interpretazione dei risultati dello studio.
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di far riferimento al protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I part:
- The incidence of dose limiting toxicities ( DLTs) with single agent LAG525 & for the combination treatment of LAG525 and PDR001
Phase II part:
- Overall response rate (ORR) per Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. of single agent LAG525 & the combination of LAG525 and PDR001. |
Fase I:
- Esposizione (AUC (0-336h)) dopo la prima dose di trattamento
- L'incidenza di DLTs
Fase II:
- Tasso di risposta globale (ORR) per Criteri di Valutazione Risposta nei Tumori solidi (RECIST 1.1) v1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I:
- the incidence of DLTs continously: during the first cycle of treatment with single agent LAG525; for the combination treatment of LAG525 and PDR001, the DLT window will be 2 cycles of the treatment.
Phase II:
- Every 8 weeks ± 1 week after Cycle 1 Day 1 until 40 weeks , then every 12 weeks until progression of disease per irRC or patient withdrawal. |
Fase I:
- l'AUC (0-336h): dopo la prima dose di trattamento
- l'incidenza di DLTs: nel primo ciclo di trattamento
Fase II: Ogni 8 settimane ± 1 settimana dopo il Ciclo 1 Giorno 1 fino a 40 settimane, poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia per irRC o ritiro del consenso da parte del paziente. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. a) Safety incidence and severity if adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) including changes in laboratory parameters, vital signs and ECGs; b) Tolerability: Dose interruptions, reductions and dose intensity.
2. Serum PK parameters (e.g. AUC, Cmax, Tmax, t1/2 half-life))
3. Presence and/ or concentration of anti-LAG525 and anti-PDR001 antibodies
4. Phase I Part: ORR, progression free survival (PFS), duration of response (DOR) and disease control rate (DCR);
Phase II Part: ORR per immune related Response Criteria (irRC), PFS, DOR, DCR per RECIST V1.1 and per irRC |
1. Sicurezza: Incidenza e gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, comprese le alterazioni dei valori di laboratorio, dei segni vitali e degli ECG.
Tollerabilità: interruzione della dose, riduzione dell'intensità della dose.
2. Parametri PK sierici: (esempio AUC, Cmax, Tmax, emivita; concentrazione sierica vs. profili temporali.
3. Fase I: ORR, sopravvivenza libera dalla progressione (PFS), durata della risposta (DOR) e tasso di controllo della malattia (DCR).
Fase II: ORR per criteri di risposta correlati all’immunità (irRC), PFS, DOR, DCR |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Assessed continuously
2. Every Cycle until Cycle 6
3. Every Cycle until Cycle 6
4. Every 8 weeks ± 1 week after Cycle 1 Day 1 until 40 weeks , then every 12 weeks until progression of disease per irRC or patient withdrawal. |
1. Ogni settimana fino al Ciclo 1 Giorno 15. Ogni due settimane dal Ciclo 1 Giorno 15 fino al Ciclo 3 Giorno 1. Ogni ciclo dal Ciclo 3 Giorno 1 in avanti.
2. Prima metà del Ciclo 1 e prima metà del Ciclo 3.
3. Ogni 8 settimane ± 1 settimana dopo il Ciclo 1 Giorno 1 fino a 40 settimane, poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia per irRC o ritiro del consenso da parte del paziente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Japan |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study will be when:
¿ 80% of the patients per disease group in the phase II part have completed the followup
for disease progression or discontinued the study for any reason, and all patients have completed treatment and the 150 day safety follow-up period
or if the study is terminated early or another clinical study becomes available that can continue to provide study treatment in this patient population, and all patients ongoing are transferred to that clinical study. |
| L'EoT è prevista quando l'80% dei pazienti per gruppo di malattia nella parte di Fase II avrà completato il follow-up della progressione della malattia o terminato lo studio per qualsiasi altra ragione, e tutti i pazienti avranno completato il trattamento e i 30 giorni di sicurezza del periodo di follow-up, o se lo studio sarà terminato prima o diventi disponibile un altro studio clinico, che potrà continuare a fornire un trattamento di studio in questa popolazione di pazienti. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 49 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 58 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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