Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, with an Open Label Extension, Phase 2/3 Study of ISIS 304801 Administered Subcutaneously to Subjects with Familial Partial Lipodystrophy
Summary
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EudraCT number |
2015-000493-35 |
Trial protocol |
DE BE PT ES NL GR IT |
Global end of trial date |
13 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
07 Nov 2021
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First version publication date |
19 Aug 2021
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ISIS-304801-CS17
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02527343 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ionis Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
2855 Gazelle Ct., Carlsbad, CA, United States, 92010
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Public contact |
Joseph Tami, Ionis Pharmaceuticals, Inc., +1 760603-2430, jtami@ionisph.com
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Scientific contact |
Joseph Tami, Ionis Pharmaceuticals, Inc., +1 760603-2430, jtami@ionisph.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to evaluate the efficacy of volanesorsen for reduction in severity of metabolic derangement in subjects with familial partial lipodystrophy (FPL) with hypertriglyceridemia and uncontrolled diabetes.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
28 Dec 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Worldwide total number of subjects |
40
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EEA total number of subjects |
4
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
37
|
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From 65 to 84 years |
3
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 12 study centers in the United States, Russia, Brazil, Germany, Belgium, Canada, and Netherlands from 28 December 2015 to 13 November 2019. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 40 subjects were randomized into this study. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
RT Period: Weeks 1 to 52
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Randomized Treatment Period: Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received volanesorsen-matching placebo as a subcutaneous (SC) injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment (RT) period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen-matching Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen-matching placebo administered as a SC injection.
|
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Arm title
|
Randomized Treatment Period: Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
|
||||||||||||||||||||||||
|
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Period 2
|
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Period 2 title |
RT Post Treatment Follow-up: Weeks 54-65
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Assessor, Subject, Investigator, Monitor | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Randomized Post-Treatment Follow-up Period: Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following the randomized treatment period, subjects who received volanesorsen-matching placebo in randomized treatment period and did not enter the open label extension (OLE) period went straight to the 13-week post-treatment (PT) follow-up period. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen-matching Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen-matching placebo administered as a SC injection.
|
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Arm title
|
Randomized Post-Treatment Follow-up Period: Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following the randomized treatment period, subjects who received 300 mg of volanesorsen in randomized treatment period and did not enter in the OLE period went straight to the 13-week post-treatment follow-up period. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Period 3
|
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Period 3 title |
OLE Period-Year 1: Week 53 to 104
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Open-Label Extension Period: Placebo/Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period, were to receive 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for 52 weeks (from Weeks 53 to 104) in the OLE period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
|
||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Open-Label Extension Period: Volanesorsen/Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period, received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for 52 weeks (from Weeks 53 to 104) in the OLE period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Period 4
|
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Period 4 title |
OLE Period-Year 2: Week 105 to 156
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Open-Label Extension Period: Placebo/Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period, after Week 104 of the OLE period, subjects had the option of continuing treatment with 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for up to an additional 52 weeks (from Week 105 to 156). Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
|
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Arm title
|
Open-Label Extension Period: Volanesorsen/Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period, after Week 104 of the OLE period, subjects had the option of continuing treatment with 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for up to an additional 52 weeks (from Week 105 to 156). Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
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|
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Period 5
|
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Period 5 title |
PT Follow-up: Weeks 104 to 169
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
|
OLE Post-Treatment Follow up Period: Placebo/Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period and were not entered in the option for an additional 52 weeks of dosing in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of the first 52 weeks (from Weeks 53 to 104) of the OLE. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. Subjects who were entered in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of Week 156 of the OLE. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
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Arm title
|
OLE Post-Treatment Follow up Period: Volanesorsen/Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period and were not entered in the option for an additional 52 weeks of dosing in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of the first 52 weeks (from Weeks 53 to 104) of the OLE. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. Subjects who were entered in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of Week 156 of the OLE. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Volanesorsen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 304801, IONIS-APOCIIIRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Volanesorsen 300 mg administered as a SC injection.
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|
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Randomized Treatment Period: Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received volanesorsen-matching placebo as a subcutaneous (SC) injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment (RT) period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Treatment Period: Volanesorsen
|
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Reporting group description |
Subjects received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Randomized Treatment Period: Placebo
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||
Reporting group description |
Subjects received volanesorsen-matching placebo as a subcutaneous (SC) injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment (RT) period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||
Reporting group title |
Randomized Treatment Period: Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||
Reporting group title |
Randomized Post-Treatment Follow-up Period: Placebo
|
||
Reporting group description |
Following the randomized treatment period, subjects who received volanesorsen-matching placebo in randomized treatment period and did not enter the open label extension (OLE) period went straight to the 13-week post-treatment (PT) follow-up period. | ||
Reporting group title |
Randomized Post-Treatment Follow-up Period: Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Following the randomized treatment period, subjects who received 300 mg of volanesorsen in randomized treatment period and did not enter in the OLE period went straight to the 13-week post-treatment follow-up period. | ||
Reporting group title |
Open-Label Extension Period: Placebo/Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period, were to receive 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for 52 weeks (from Weeks 53 to 104) in the OLE period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||
Reporting group title |
Open-Label Extension Period: Volanesorsen/Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period, received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for 52 weeks (from Weeks 53 to 104) in the OLE period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||
Reporting group title |
Open-Label Extension Period: Placebo/Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period, after Week 104 of the OLE period, subjects had the option of continuing treatment with 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for up to an additional 52 weeks (from Week 105 to 156). Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||
Reporting group title |
Open-Label Extension Period: Volanesorsen/Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period, after Week 104 of the OLE period, subjects had the option of continuing treatment with 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for up to an additional 52 weeks (from Week 105 to 156). Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||
Reporting group title |
OLE Post-Treatment Follow up Period: Placebo/Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period and were not entered in the option for an additional 52 weeks of dosing in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of the first 52 weeks (from Weeks 53 to 104) of the OLE. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. Subjects who were entered in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of Week 156 of the OLE. | ||
Reporting group title |
OLE Post-Treatment Follow up Period: Volanesorsen/Volanesorsen
|
||
Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period and were not entered in the option for an additional 52 weeks of dosing in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of the first 52 weeks (from Weeks 53 to 104) of the OLE. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. Subjects who were entered in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of Week 156 of the OLE. |
|
|||||||||||||
End point title |
Randomized Treatment Period: Percent Change From Baseline to Month 3 in Fasting Triglycerides (TG) | ||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the average of Day 1 predose fasting assessment and the last fasting measurement prior to Day 1 predose fasting assessment. Month 3 value was defined as the average of Week 12 and Week 13 fasting TG assessments of the randomized treatment period. The data was analyzed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with the randomization stratification factor (diagnosis of disease with or without genetics and family history) and treatment group as factors and log-transformed baseline fasting TG as a covariate. Full analysis set (FAS) included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment. This endpoint is reported here for the randomized treatment period only, as per the planned analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Month 3
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
40
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0009 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-66.83
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-104.17 | ||||||||||||
upper limit |
-29.48 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Randomized Treatment Period: Percent Change From Baseline in Hepatic Steatosis as Assessed by Hepatic Fat Fraction Using Magnetic Resonance Imaging (MRI) | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last non-missing assessment prior to the first dose of study drug in the randomized treatment period. Randomized treatment period: Month 6 value was defined as Week 25 or Week 26 for MRI assessment and Month 12 was defined as Week 50 or Week 52 for MRI assessment. Hepatic steatosis is a reversible condition in which large vacuoles of triglyceride fat accumulate in the liver cells, causing nonspecific inflammation. Hepatic Steatosis was assessed by hepatic fat fraction using MRI. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 6 and 12
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Month 6
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
40
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0736 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-25.69
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-54.03 | ||||||||||||||||||
upper limit |
2.65 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Month 12
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
40
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0039 | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-53.33
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-87.71 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-18.95 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Open-Label Extension Period: Percent Change From Baseline in Hepatic Steatosis as Assessed by Hepatic Fat Fraction Using MRI | ||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last non-missing assessment prior to the first dose of study drug in the randomized treatment period. Open-label extension period: Month 6 value was defined as Week 77 or Week 78 for MRI assessment and Month 12 value was defined as Week 102 or Week 104 for MRI assessment . Hepatic steatosis is a reversible condition in which large vacuoles of triglyceride fat accumulate in the liver cells, causing nonspecific inflammation. Hepatic Steatosis was assessed by hepatic fat fraction using MRI. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the open-label extension period, and who had a baseline fasting TG assessment. Here, “number analysed” ( “n”) signifies subjects evaluable for this endpoint at specified time points and overall number of subjects (“N”) analyzed signifies subjects who were evaluable for OLE Period.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Months 6 and 12
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Randomized Treatment Period: Change From Baseline in Hemoglobin A1c (HbA1c) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last non-missing assessment prior to the first dose of study drug. Randomized treatment period: The Month 3 value was defined as Week 13, Month 6 value was defined as Week 26, Month 9 value was defined as Week 38 and Month 12 value was defined as Week 52. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Months 3, 6, 9, and 12
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Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Month 3
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Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
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Number of subjects included in analysis |
40
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.4108 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.3
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.43 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.03 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Month 6
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Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
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Number of subjects included in analysis |
40
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7308 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.19
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.95 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.34 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Month 9
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Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
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Number of subjects included in analysis |
40
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7511 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.45 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.06 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
RT Period: Placebo vs Volanesorsen | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Month 12
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Comparison groups |
Randomized Treatment Period: Placebo v Randomized Treatment Period: Volanesorsen
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Number of subjects included in analysis |
40
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7659 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Least Square Mean | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.19
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.52 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.13 |
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End point title |
Open Label Extension Period: Change From Baseline in HbA1c | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Baseline was defined as the last non-missing assessment prior to the first dose of study drug. Open-label extension period: Month 3 value was defined as Week 65, Month 6 value was defined as Week 78, Month 9 value was defined as Week 90 and Month 12 value was defined as Week 104. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the open-label extension period, and who had a baseline fasting TG assessment. Here, “n” signifies subjects evaluable for this endpoint at specified time points “N” analyzed signifies subjects who were evaluable for OLE Period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Months 3, 6, 9, and 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Randomized Treatment Period: Percentage of Participants Who Achieved Greater Than or Equal to (≥) 40% Reduction in Fasting Triglyceride and ≥ 30% Reduction of Hepatic Fat Fraction at Month 6 | ||||||||||||
End point description |
The baseline of TG is defined as the average of Day 1 pre-dose fasting assessment and the last fasting measurement prior to Day 1 pre-dose fasting assessment. The baseline of hepatic fat fraction is defined as the last non-missing assessment prior to the first dose of study drug. Randomized treatment period: Month 6 value was defined as the average of Week 25 and Week 26 for fasting TG assessment and Week 25 or Week 26 for hepatic fat fraction. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment. This endpoint is reported here for the randomized treatment period only, as per the planned analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Month 6
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Randomized Treatment Period: Change From Baseline in Disease Burden Score | ||||||||||||
End point description |
The Disease Burden Score is a questionnaire that allows subjects to self-report their chronic conditions and then assess the degree to which each condition interferes with daily activities.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug to Week 52
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Notes [1] - Data for this endpoint was not collected due to the change in planned analysis. [2] - Data for this endpoint was not collected due to the change in planned analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Open-Label Extension Period: Change From Baseline in Disease Burden Score | ||||||||||||
End point description |
The Disease Burden Score is a questionnaire that allows subjects to self-report their chronic conditions and then assess the degree to which each condition interferes with daily activities.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug in open label extension period to Week 117
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Notes [3] - Data for this endpoint was not collected due to the change in planned analysis. [4] - Data for this endpoint was not collected due to the change in planned analysis. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Randomized Treatment Period: Patient-Reported Pain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient-reported pain was assessed by rating pain symptoms at its worst and least for the last 24 hours, on average, and at the moment, with 0 as the lowest score (no pain) and 10 as the highest score (worst pain as you can imagine). Patient-reported pain was also assessed by rating pain symptoms (rate pain on average, rate pain right now) that interfered with general activity, interfered with mood, walking ability, normal work, relations with other people, sleep, and enjoyment of life, with 0 as the lowest score (did not interfered) and 10 as the highest score (completely interfered). The scores from each assessment time point were averaged for all of the below reported categories. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment. Here, overall number of subjects analyzed (“N”) signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Open Label Extension Period: Patient-Reported Pain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient-reported pain was assessed by rating pain symptoms at its worst and least for the last 24 hours, on average, and at the moment, with 0 as the lowest score (no pain) and 10 as the highest score (worst pain as you can imagine). Patient-reported pain was also assessed by rating pain symptoms (rate pain on average, rate pain right now) that interfered with general activity, interfered with mood, walking ability, normal work, relations with other people, sleep, and enjoyment of life, with 0 as the lowest score (did not interfered) and 10 as the highest score (completely interfered). The scores from each assessment time point were averaged for all of the below reported categories. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment. Here, overall number of subjects analyzed signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug in open label extension period up to Week 117
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Randomized Treatment Period: Patient-Reported Hunger | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient-reported hunger was assessed by subjects who completed a questionnaire about: how hungry you feel, how satisfied you feel, how full you feel, how much you think you can eat, like to eat something sweet, like to eat something salty, like to eat something savory and like to eat something fatty. Subjects also rated the palatability of meals that included visual appeal, smell, taste, and aftertaste. Scores of 1–39 were categorized as mild, 40–69 as moderate, and 70–100 as severe. The scores from each assessment time point were averaged for all of the below reported categories. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the randomized treatment period, and who had a baseline fasting TG assessment. Here, overall number of subjects analyzed signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug up to Week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Open Label Extension Period: Patient-Reported Hunger | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Patient-reported hunger was assessed by subjects who completed a questionnaire about: how hungry you feel, how satisfied you feel, how full you feel, how much you think you can eat, like to eat something sweet, like to eat something salty, like to eat something savory and like to eat something fatty. Subjects also rated the palatability of meals that included visual appeal, smell, taste, and aftertaste. Scores of 1–39 were categorized as mild, 40–69 as moderate, and 70–100 as severe. The scores from each assessment time point were averaged for all of the below reported categories. FAS included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug in the open-label extension period, and who had a baseline fasting TG assessment. Here, overall number of subjects analyzed signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug in open label extension period up to Week 117
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Randomized Treatment Period: Change From Baseline (CFB) in Mean Short Form-36 (SF-36) Weighted Sum of Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The SF-36 Health Survey is a 36-item, subject-reported survey of subject health. SF-36 consists of 8 health dimensions,which are weighted sums of the questions in each section. SF-36 included 36 questions related to 8 health dimensions:physical functioning, physical role functioning, bodily pain, general health perceptions, vitality, social role functioning,emotional role functioning, and mental health. Each dimension was scored on a scale of 0 to 100 where, higher score = better quality of life. A positive change from Baseline indicates improvement. FAS was used. “n”=subjects evaluable for this endpoint at specified time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 26 and 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Open-Label Period: Change From Baseline in Mean SF-36 Weighted Sum of Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The SF-36 Health Survey is a 36-item, subject-reported survey of subject health. SF-36 consists of 8 health dimensions,which are weighted sums of the questions in each section. SF-36 included 36 questions related to 8 health dimensions:physical functioning, physical role functioning, bodily pain, general health perceptions, vitality, social role functioning,emotional role functioning, and mental health. Each dimension was scored on a scale of 0 to 100 where, higher score = better quality of life. A positive change from Baseline indicates improvement. FAS was used. “n”= subjects evaluable for this endpoint at specified time points “N”= signifies subjects who were evaluable for OLE Period. 99999= SD was not estimable as only 1 subject was evaluable.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 65, 78 and 104
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Randomized Treatment Period: Change From Baseline in Mean EQ-5D: Index Scores and Visual Analog Scale (VAS) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L is a standardized health-related quality of life questionnaire developed by EuroQol Group in order to provide a simple, generic measure of health for clinical and economic appraisal. EQ-5D-5L consists of two components: a health state profile and VAS. EQ-5D health state profile is comprised of 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: 1=no problems, 2=slight problems, 3=moderate problems, 4=severe problems, and 5=extreme problems. The 5D-5L systems are converted into a single index utility score between 0 to 1, where higher score indicates a better health state. EQ-5D-5L- VAS is designed to rate the subject’s current health state on a scale from 0 to 100, where 0 represents the worst imaginable health state and 100 represents the best imaginable health state. Negative CFB=worsening. Positive CFB=improvement. FAS was used. “n”=subjects evaluable for this endpoint at specified time points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 13, 26 and 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Open-Label Period: Change From Baseline in Mean EQ-5D: Index and Visual Analog Scale (VAS) Scores | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D-5L: standardized health-related QoL questionnaire to provide simple, generic measure of health for clinical and economic appraisal. EQ-5D-5L consists of 2 components: health state profile and VAS. EQ-5D health state profile comprised of 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: 1=no problems, 2=slight problems, 3=moderate problems, 4=severe problems, and 5=extreme problems. 5D-5L systems are converted into a single index utility score between 0 to 1, higher score=better health state. EQ-5D-5L- VAS is designed to rate subject’s current health state on a scale (0 to 100), where 0=worst imaginable health state and 100 =best imaginable health state. Negative CFB=worsening. Positive CFB=improvement. FAS was used. n=subjects evaluable at specified time points. N= subjects who were evaluable for OLE Period. 99999= SD was not estimable as only 1 subject was evaluable. 99999=Mean(SD) not evaluable where n=0.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Weeks 65, 78 and 104
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug to end of follow-up period [Up to Week 169]
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population Set 1 included all subjects who were randomized and received at least one dose of study drug (volanesorsen or placebo) in the randomized treatment period. Safety Population Set 2 included all subjects who entered the OLE Period and received at least one dose of study drug (volanesorsen) in the OLE period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Randomized Treatment Period: Placebo
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Reporting group description |
Subjects received volanesorsen-matching placebo as a SC injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Treatment Period: Volanesorsen
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Reporting group description |
Subjects received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly from Weeks 1 to 52 of the randomized treatment period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Post-Treatment Follow-up: Placebo
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Reporting group description |
Following the randomized treatment period, subjects who received volanesorsen-matching placebo in randomized treatment period and did not enter the OLE period went straight to the 13-week post-treatment follow-up period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Randomized Post-Treatment Follow-up: Volanesorsen
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Reporting group description |
Following the randomized treatment period, subjects who received 300 mg of volanesorsen in randomized treatment period and did not enter in the OLE period went straight to the 13-week post-treatment follow-up period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OLE and OLE Post-Treatment Follow-up: Placebo/Volanesorsen
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Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Placebo arm group who completed the randomized treatment period, received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for 52 weeks (from Weeks 53 to 104) in the OLE period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. After Week 104 of the OLE period, subjects had the option of continuing treatment with 300 mg of volanesorsen as a SC injection for up to an additional 52 weeks (from Week 105 to 156). Subjects who were not entered in the option for an additional 52 weeks of dosing in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of the first 52 weeks (from Weeks 53 to 104) of the OLE. Subjects who were entered in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of Week 156 of the OLE. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OLE and OLE PT Follow-up: Volanesorsen/Volanesorsen
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Reporting group description |
Subjects in the Randomized Treatment Period: Volanesorsen arm group who completed the randomized treatment period, received 300 mg of volanesorsen as a SC injection once-weekly for 52 weeks (from Weeks 53 to 104) in the OLE period. Subjects were allowed dose adjustment based on monitoring rules. After Week 104 of the OLE period, subjects had the option of continuing treatment with 300 mg of volanesorsen as a SC injection for up to an additional 52 weeks (from Week 105 to 156). Subjects who were not entered in the option for an additional 52 weeks of dosing in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of the first 52 weeks (from Weeks 53 to 104) of the OLE. Subjects who were entered in the OLE post-treatment period went straight to a 13-week post-treatment follow-up period after completion of Week 156 of the OLE. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Jun 2016 |
To add hematology blood draws so that platelet counts were measured every 2 weeks during the treatment period and every 2 weeks for first 6 weeks after last dose of study drug. To allow blood sampling at additional study visit weeks to be conducted by a home healthcare service. To add language that any case of a platelet count ≤ 50,000/cubic millimeters (mm^3) should be reported in an expedited way to the sponsor. To add language that if there was no reportable platelet count within 14 days, investigator would contact the patient to hold dosing until a new platelet count was obtained and reviewed. To add language that all platelet count results would be promptly reviewed by the investigator to ensure that the count had not met the stopping rule, and to determine whether the rate of decline was suggestive that the subject could be approaching the dose pause rule of 75,000/mm^3. To add language that each time a hematology lab was drawn and sent to the central laboratory for analysis, an additional sample should be collected in parallel and analyzed locally, to reduce the occurrence of unreportable hematology results. To change platelet dose pause/stopping rule from 50,000/mm^3 to 75,000/mm^3. To add that when platelet count returned to ≥ 100,000/mm^3 dosing may be continued but at a reduced dose frequency of 300 mg every 2 weeks or a reduced dose of 150 mg/week and only if approved by the sponsor medical monitor. To add language that in event of any platelet count less than 25,000/mm^3, or a platelet count less than 50,000/mm^3 that occurred while the subject was dosed at 300 mg every 2 weeks or 150 mg/week, then dosing of a subject with study drug would be stopped permanently. Platelet count would be monitored daily until 2 successive values showed improvement then monitored every 2–3 days until platelet count was stable. To add generic name, volanesorsen, for ISIS 304801. To add new name of the Sponsor, Ionis Pharmaceuticals, and collaborators, Akcea Therapeutics. |
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08 Aug 2016 |
To specify additional platelet monitoring and stopping rules. To provide updated blinded safety data from the ongoing studies of volanesorsen. To amend the inclusion and exclusion criteria to better identify subjects with FPL and Type 2 diabetes at entry into the study who could benefit from the study drug. To revise the stratification strategy for the study. To change the order of the secondary endpoints (i.e., elevate the importance of glycemic-related endpoints). To update the corresponding statistical analysis sections. To add a 12-month open-label extension period within this study instead of a separate elective study. |
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17 Apr 2017 |
To update the platelet safety monitoring rules. |
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22 Aug 2017 |
To revise the diabetic criteria consistent with more current guidelines, an increased HbA1c threshold of 12%, and require all subjects to be on antidiabetic agents (oral or injectable). To allow subjects in Group 1 and Group 2 subjects with TG levels of 200 mg/dL or greater to participate in the study, with evidence of fatty liver. To revise secondary endpoints (i.e., added patient-reported outcomes as a secondary endpoint, assessment of hepatic steatoses as first secondary endpoint, added reductions in pain medication or mood medication use). To add an option for an additional 52 weeks of open-label dosing. To add scoring of disease burden. To clarify actions to be taken regarding events of documented hypoglycemia and hyperglycemia. To add allowance for unblinding of TG values to both investigators and subject after 13 weeks on the open-label period of the study.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The Sponsor decided to terminate the study early at a time point when sufficient data had been accumulated to inform a decision on further development of volanesorsen in subjects with FPL. |