| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RECURRENT/METASTATIC SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK |
| CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| RECURRENT/METASTATIC SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK |
| CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE CABEZA Y CUELLO RECURRENTE/METASTÁSICO |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063569 |
| E.1.2 | Term | Metastatic squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that the combination of palbociclib with cetuximab is superior to cetuximab in prolonging Overall Survival in HPV-negative, cetuximab-naïve patients with Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma Of The Head and Neck in whom one prior platinum-containing chemotherapy has failed. |
| Demostrar que la combinación de palbociclib con cetuximab es superior al cetuximab en la prolongación de la SG en pacientes con CCECC recurrente/metastásico VPH negativos, sin tratamiento previo con cetuximab, en los que fracasó la quimioterapia previa con platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare secondary measure of efficacy between the treatment arms;
-To compare safety and tolerability between the treatment arms;
-To compare Patient-Reported Outcome (PRO) measures between the treatment arms;
-To characterize the correlations between baseline biomarker (eg, p16, Rb) expression in tumor tissue and clinical efficacy in both treatment arms;
-To characterize steady state trough concentrations for palbociclib, and trough and maximum concentrations for cetuximib in patients with Recurrent/Metastatic Squamous Cell Carcinoma Of The Head and Neck. |
- Comparar la variable secundaria de la eficacia entre los grupos de tratamiento.
- Comparar la seguridad y la tolerabilidad entre los grupos de tratamiento.
- Comparar los resultados notificados por los pacientes (PRO) entre los grupos de tratamiento.
- Caracterizar las correlaciones entre la expresión basal de biomarcadores (p. ej., p16, Rb) en el tejido tumoral y la eficacia clínica en ambos grupos de tratamiento.
- Caracterizar las concentraciones mínimas en estado estacionario de palbociclib, y las concentraciones mínimas y máximas de cetuximab en los pacientes con CCECC recurrente/metastásico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional pharmacogenomic sub-study using banked biospeciments for the following research:
- Investigations of the disease under study in the clinical study, and related conditions;
- Biospecimens may be used as controls. This includes use in case-control studies of diseases for which Pfizer is researching drug therapies; use in characterizing the natural variation among people in genes, RNA, proteins, and metabolites; and use in developing new technologies related to pharmacogenomics/biomarkers. |
Sub-estudio farmacogenómico opcional que utiliza las muestras biológicas para depósito en banco para las siguientes investigaciones:
- Investigaciones sobre la enfermedad que se está evaluando en el estudio clínico y sobre afecciones relacionadas.
- Las muestras biológicas pueden emplearse como controles. Esto incluye el uso en estudios de casos y control de enfermedades para las cuales Pfizer esté investigando farmacoterapias; el uso en la caracterización de la variación natural entre las personas con respecto a genes, ARN, proteínas y metabolitos; y el uso en el desarrollo de nuevas tecnologías relacionadas con la farmacogenómica/los biomarcadores. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx, not amenable for salvage surgery or radiotherapy.
2. Measuarable disease as defined per RECIST v. 1.1. Tumor lesions previously irradiated or subjected to other locoregional therapy will only be deemed measureable if disease progression at the treated site after completion of therapy is clearly documented.
3. HPV-negative SCCHN tumor as determined per institutional standard (eg, p16 IHC; multiplex nucleic acid sequence based amplification [NASBA] or other polymerase chain reaction [PCR]-based assays).
4. Documented progressive disease according to RECIST v1.1 following
receipt of at least 2 cycles of one platinum-containing chemotherapy regimen administered for R/M disease (min. 50 mg/m2 for cisplatin, minimum area under the curve [AUC] >4 for carboplatin).
5. Availability of a tumor tissue specimen (ie, archived formalin fixed paraffin embedded tissue [block preferred, or 15 unstained slides]), which will be used for centralized, retrospective biomarker analysis. If archived tumor tissue is not available, then a de novo biopsy will be required for patient participation.
6. ECOG performance status (PS) 0 or 1.
7. Adequate organ and marrow function defined as follows:
- Leukocytes >3,000/mm3 (3.0 x 1.000.000.000/L);
- Absolute Neutrophil count (ANC) ? 1,200/mm3 (1.2 x 1.000.000.000/L);
- Platelets ? 75,000/mm3 (75 x 1.000.000.000/L);
- Hemoglobin (Hb) ? 9 g/dL (90 g/L);
- Serum creatinine ? 1.5 x upper limit of normal (ULN) or estimated creatinine clearance ? 40 mL/min as calculated using the method standard for the institution;
- Total serum bilirubin ? 1.5 x ULN (? 3.0 x ULN if Gilbert's disease);
- Asparate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) ? 2 x ULN (? 5.0 x ULN if liver metastases present);
- Alkaline phosphatase ? 2.5 x ULN (? 5.0 x ULN if bone or liver metastases present).
8. Male and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use two highly effective methods of contraception throughout the study and for 6 months after the last dose of cetuximab.
Female subjects who are not of childbearing potential (ie, meet at least 1 of the following criteria):
- Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
- Have medically confirmed ovarian failure; or
- Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed by having a serum follicle stimulating hormone (FSH) level within the laboratory?s reference range for postmenopausal women.
9. Age ? 18 years (or ? 20 years as applicable by local country regulations).
10. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the study.
11. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
1. Carcinoma de células escamosas de la cavidad bucal, orofaringe, hipofaringe o laringe, confirmado por medios histológicos o citológicos, que no puede tratarse con cirugía o radioterapia de último recurso.
2. Enfermedad medible según las definiciones de RECIST v.1.1. Las lesiones tumorales previamente irradiadas o sometidas a otro tratamiento locorregional se considerarán medibles únicamente si se encuentra documentada con claridad la progresión de la enfermedad en el sitio tratado después de completar el tratamiento.
3. Tumor de CCECC VPH negativo determinado conforme a las normas asistenciales del centro (p. ej., IHQ de p16; amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos [NASBA] múltiple u otros ensayos basados en la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]).
4. Enfermedad progresiva de acuerdo con RECIST v.1.1 documentada (Anexo 2) después de recibir al menos 2 ciclos de un esquema quimioterapéutico con platino administrado para tratar la enfermedad recurrente/metastásica (mín. 50 mg/m2 para el cisplatino, valor mínimo del área bajo la curva [AUC] >4 para el carboplatino).
5. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral (es decir, tejido conservado mediante fijación en formol e inclusión en parafina [preferentemente en bloque, o 15 preparados en portaobjetos sin tinción]), que se utilizará para un análisis de biomarcadores centralizado y retrospectivo. En caso de que no se disponga de tejido tumoral para conservación, se requerirá una biopsia de novo para que el paciente pueda participar.
6. Estado funcional (EF) según ECOG de 0 o 1 (Anexo 5).
7. Función adecuada de órganos y médula, definida de la siguiente manera:
? leucocitos >3.000/mm3 (3,0 x 109/l);
? recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1200/mm3 (1,2 x 109/l);
? plaquetas ? 75.000/mm3 (75 x 109/l);
? hemoglobina (Hb) ? 9 g/dl (90 g/l);
? creatinina sérica ? 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina estimada ? 40 ml/min calculada mediante el método habitual del centro;
? bilirrubina sérica total ? 1,5 x LSN (? 3,0 x LSN en caso de enfermedad de Gilbert);
? aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ? 2 x LSN (? 5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas);
? fosfatasa alcalina ? 2,5 x LSN (? 5,0 x LSN en presencia de metástasis óseas o hepáticas).
8. Los pacientes de ambos sexos en edad fértil y que corran el riesgo de quedarse embarazadas deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de cetuximab.
Mujeres que sin capacidad de gestación (es decir que cumplen con al menos 1 de los siguientes criterios):
? se han sometido a una histerectomía y/o una ooforectomía bilateral documentada;
? tienen insuficiencia ovárica médicamente confirmada; o
? han alcanzado un estado posmenopáusico establecido, que se define de la siguiente manera: cese de las menstruaciones regulares durante al menos 12 meses consecutivos sin causa patológica o fisiológica alternativa; el estado puede confirmarse si el nivel sérico de hormona foliculoestimulante (FSH) se encuentra dentro del intervalo de referencia del laboratorio correspondiente a mujeres posmenopáusicas.
9. Edad ? 18 años (o ? 20 años, según corresponda de acuerdo con la legislación local de cada país).
10. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente (o por un representante legal) que indique que el paciente ha sido informado acerca de todos los aspectos pertinentes del estudio.
11. Pacientes que estén dispuestos y tengan la posibilidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y los demás procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior nasopharyngeal cancer, salivary gland or sinus tumors.
2. More than one chemotherapeutic regimen given for R/M disease. Prior treatment with immunotherapy is allowed.
3. Known active uncontrolled or symptomatic central nervous system (CNS) metastases, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease as indicated by clinical symptoms, cerebral edema, and/or progressive growth. Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have been definitively treated with local therapy (eg, radiotherapy, stereotactic surgery) and are clinically stable off anticonvulsants and steroids for at least 4 weeks before randomization.
4. Progressive disease within 3 months after completion of curatively intended treatment for locoregionally advanced SCCHN.
5. Difficulty swallowing capsules or requirement for a feeding tube.
6. Prior use of cetuximab in the R/M disease treatment setting.
7. Prior treatment with any CDK4/6 or EGFR inhibitor (except cetuximab during curative radiotherapy).
8. Patients treated within the last 7 days prior to randomization with:
- Food or drugs that are known to be strong CYP (cytochrome P-450) 3A4 inhibitors (ie, amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, delavirdine, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir, mibefradil, miconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, verapamil, voriconazole, and grapefruit or grapefruit juice);
- Drugs that are known to be strong CYP3A4 inducers (ie, carbamazepine, felbamate, nevirapine, phenobarbital, phenytoin, primidone, rifabutin, rifampin, rifapentin, and St. John's wort);
- Drugs that are known to prolong the QT interval.
9. Major surgery, chemotherapy, radiotherapy, any investigational agents, or other anti-cancer therapy within 2 weeks before randomization. Patients who received prior radiotherapy to ? 25% of bone marrow are not eligible independent of when it was received.
10. Diagnosis of any other malignancy within 3 years prior to randomization, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix.
11. QTc >480 msec (based on the mean value of the triplicate electrocardiograms (ECGs), family or personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes.
12. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (eg, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia.
13. Any of the following within 6 months of randomization: myocardial infarction, severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE version 4.03 Grade ? 2, atrial fibrillation of any grade, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism.
14. Active inflammatory bowel disease or chronic diarrhea, short bowel syndrome, or any upper gastrointestinal surgery including gastric resection that could impair drug absorption.
15. Known human immunodeficiency virus infection.
16. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
17. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to cetuximab.
18. Pregnant female subjects; breastfeeding female subjects; male and female subjects of childbearing potential who are unwilling or unable to use two highly effective methods of contraception as outlined in this protocol for the duration of the study and for 6 months after the last dose of cetuximab.
19. Patients who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the study.
20. Participation in other studies involving investigational drug(s) (Phases 1-4) within 4 weeks before the current study begins and/or during study participation. |
1. Antecedentes de cáncer nasofaríngeo, o de tumores de glándulas salivales o senos paranasales
2. Más de un esquema quimioterapéutico administrado para tratar la enf. recurrente/metastásica. Está permitido el tratamiento previo con inmunoterapia
3. Metástasis confirmadas del SNC activas, no controladas o sintomáticas, meningitis carcinomatosa o enf. leptomeníngea evidenciadas por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pac. con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión medular son elegibles si han recibido tratamiento local definitivo y están clínicamente estables sin la administración de anticonvulsivos ni corticoides durante al menos las 4 semanas anteriores a la aleatorización
4. Enf. progresiva en los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento destinado a curar el CCECC avanzado a nivel locorregional
5. Dificultad para tragar cápsulas o necesidad de una sonda de alimentación
6. Uso previo de cetuximab en el contexto del tratamiento de la enf. recurrente/metastásica
7. Tratamiento previo con inhibidor de la CDK4/6 o del EGFR (excepto uso de cetuximab durante radioterapia curativa)
8. Pac. tratados en los 7 días anteriores a la aleatorización con:
? alimentos o fármacos que se sabe que son inhibidores fuertes de CYP (cit. P 450) 3A4 (ej. amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradilo, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, y pomelo o zumo de pomelo);
? fármacos que se sabe que son inductores fuertes del CYP3A4 (ej., carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan);
? fármacos que prolongan el intervalo QT (Anexo 6).
9. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier fármaco en investigación u otro tratamiento antineoplásico en las 2 semanas anteriores a la aleatorización. Los pac. con radioterapia previa en ? 25 % de la médula ósea (Anexo 7) no son elegibles.
10. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto por el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o el carcinoma in situ de cuello uterino, adecuadamente tratados.
11.Intervalo QTc >480 ms, basado en el valor medio de los ECG por triplicado, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes confirmados de prolongación del intervalo QTc, o taquicardia ventricular helicoidal
12. Trastornos electrolíticos no controlados que pueden intensificar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QTc (ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
13. Cualquiera de los siguientes acontecimientos en los 6 meses anteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina intensa/inestable, disritmias cardíacas en curso de grado ?2 según versión 4.03 de NCI CTCAE, fibrilación auricular de cualquier grado, endoprótesis para revascularización de arterias coronarias/periféricas, insuf. cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática.
14. Enf. inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome de intestino corto, o cualquier cirugía gastrointestinal superior, incluida la resección gástrica que pueda afectar a la absorción de los fármacos.
15. Infección por el VIH confirmada.
16. Otra afección médica o psiquiátrica que sea intensa, aguda o crónica, incluso pensamientos o conductas suicidas recientes (en el último año) o activos; o anomalías en los resultados de lab. que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del PEI, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para entrar en este estudio
17. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos que tienen una composición química o biológica similar a la de cetuximab
18. Mujeres embarazadas, en período de lactancia, sujetos de ambos sexos en edad fértil no dispuestos o que no puedan utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces según lo especificado en este protocolo durante el estudio y durante 6 meses tras la última dosis de cetuximab.
19. Pacientes que sean integrantes del personal del centro de investigación e intervengan de forma directa en la realización del estudio, y sus familiares, integrantes del personal del centro que estén supervisados de algún modo por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer e intervengan de forma directa en la realización del estudio.
20. Participación en otros estudios con fármacos en investigación (fases 1-4) en las 4 semanas anteriores al inicio del actual estudio y/o durante la participación en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival. |
| Supervivencia global. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see the protocol for the timepoints. |
| Por favor, refiéranse al protocolo para el momento de evaluación. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free Survival (PFS), Objective Response (OR), and Duration of Response (DR), according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST verson [v.] 1.1), as assessed by investigator; - Type, incidence, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v.4.03), seriousness and relationship to study medications of AEs and any laboratory abnormalities;
-Patient Reported Outcome (PRO) endpoints: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Instrument (EORTC-QLQ-C30); European Organisation for Research and Treatment of Cancer Head and Neck Module 35 (EORTC-QLQ-H&N35);
-Tumor tissue biomarkers by IHC(p16 and Rb);
-Trough concentrations at steady state for palbociclib; trough and maximum concentrations for cetuximib. |
- SLP, respuesta objetiva (RO) y DR, evaluadas por el investigador de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión [v.]1.1; ver el Anexo 2).
- Tipo, incidencia, intensidad (grado establecido según la versión 4.03 de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos establecidos por el Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE]), gravedad de los AA y su relación con los medicamentos del estudio, y cualquier anomalía en los resultados de laboratorio.
- Criterios de valoración sobre resultados notificados por los pacientes (PRO): Instrumento sobre la calidad de vida elaborado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ C30; ver el Anexo 3); módulo 35 para cabeza y cuello elaborado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ H&N35; ver el Anexo 4).
- Biomarcadores en tejido tumoral mediante IHQ (p16 y Rb).
- Concentraciones mínimas en estado estacionario de palbociclib; concentraciones mínimas y máximas de cetuximab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see the protocol for the timepoints. |
| Por favor, refiéranse al protocolo para el momento de evaluación. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita del Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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