Clinical Trial Results:
An Exploratory Study of the Safety and Efficacy of Prophylactic Immunomodulatory Treatment in Myozyme®-Naive, CRIM(-) Patients With Infantile-onset Pompe Disease
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Summary
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EudraCT number |
2015-000584-14 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
27 Mar 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 May 2016
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First version publication date |
25 Jun 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AGLU03807, MSC12862
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00701129 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Genzyme Corporation
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Sponsor organisation address |
500 Kendall Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Apr 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Mar 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objectives were to assess the efficacy of a prophylactic immunomodulatory regimen given prior to first treatment with alglucosidase alfa, as assessed by anti-recombinant human acid alpha-glucosidase (anti-rhGAA) antibody titers, and antibodies that inhibit the activity and/or uptake of alglucosidase alfa; to evaluate the clinical benefit as measured by overall survival, ventilator-free survival, left ventricular mass index (LVMI), gross motor function and development, disability index and the incidence of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and clinical laboratory abnormalities.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted by investigators experienced in the treatment of pediatric subjects. The parent(s) or guardian(s) as well as the children were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time. In addition to the consent form for the parent(s)/guardian(s), an assent form in child-appropriate language was provided and explained to the child. Repeated invasive procedures were minimized. The number of blood samples as well as the amount of blood drawn were adjusted according to age and weight. A topical anesthesia may have been used to minimize distress and discomfort.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 4
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Worldwide total number of subjects |
4
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
4
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study was conducted at 2 centres in the United States of America between October 01, 2009 and March 27, 2013. | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Arm description |
Alglucosidase alfa was given every other week (qow) or every week (qw) beginning from Day 0 to a minimum of 18 months or if the subject was less than (<) 6 months of age at the time of enrollment, until the subject was 2 years of age, along with methotrexate for 3 consecutive days qow beginning from Day 0 to Week 6 (9 doses) and rituximab qw beginning from Day -1 to Week 4 (4 doses) as per local prescribing information. An additional 4-week cycle of rituximab (up to 4 additional doses) and 6-week cycle of methotrexate (up to 9 additional doses) may have been administered within the first 6 months of the study as per local prescribing information. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Alglucosidase Alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Myozyme®
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
20 mg/kg
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Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
375 mg/m^2
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Investigational medicinal product name |
Methotrexate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
0.4 mg/kg
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Alglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa was given every other week (qow) or every week (qw) beginning from Day 0 to a minimum of 18 months or if the subject was less than (<) 6 months of age at the time of enrollment, until the subject was 2 years of age, along with methotrexate for 3 consecutive days qow beginning from Day 0 to Week 6 (9 doses) and rituximab qw beginning from Day -1 to Week 4 (4 doses) as per local prescribing information. An additional 4-week cycle of rituximab (up to 4 additional doses) and 6-week cycle of methotrexate (up to 9 additional doses) may have been administered within the first 6 months of the study as per local prescribing information. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Alglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa was given every other week (qow) or every week (qw) beginning from Day 0 to a minimum of 18 months or if the subject was less than (<) 6 months of age at the time of enrollment, until the subject was 2 years of age, along with methotrexate for 3 consecutive days qow beginning from Day 0 to Week 6 (9 doses) and rituximab qw beginning from Day -1 to Week 4 (4 doses) as per local prescribing information. An additional 4-week cycle of rituximab (up to 4 additional doses) and 6-week cycle of methotrexate (up to 9 additional doses) may have been administered within the first 6 months of the study as per local prescribing information. | ||
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End point title |
Change From Baseline in Number of Subjects With Anti-Recombinant Human Acid Alfa-glucosidase (Anti-rhGAA) Immunoglobulin G (IgG) Antibody at End of Study [1] | ||||||||||
End point description |
Serum samples from subjects were analyzed for the presence of anti-rhGAA IgG antibodies. End of study (EOS) refers to the last post baseline observation during study period (up to Week 79). FAS population included all enrolled subjects who signed informed consent and received at least 1 dose of alglucosidase alfa.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, End of Study (up to Week 79 or early termination)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Recombinant Human Acid Alfa-glucosidase (rhGAA) Inhibitory Antibody at End of Study [2] | ||||||||||
End point description |
Subjects with positive anti-rhGAA IgG antibody were assessed for the presence of inhibitory antibodies (inhibition of enzyme activity and inhibition of enzyme uptake). Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure inhibition of rhGAA enzymatic activity in vitro and a cell-based assay was used to measure the inhibition of the uptake of rhGAA in normal fibroblast cells by flow cytometry. FAS population included all enrolled subjects who signed informed consent and received at least 1 dose of alglucosidase alfa. Here, number of subjects analyzed = subjects with positive anti-rhGAA IgG antibody.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of study (up to Week 79)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Number of Subjects Who Survived at End of Study [3] | ||||||
End point description |
FAS population included all enrolled subjects who signed informed consent and received at least 1 dose of alglucosidase alfa.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to End of study (Week 79)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of Subjects With Normal/Abnormal Left Ventricular Mass (LVM) Z-Score and LVM Index at End of Study [4] | ||||||||||||||
End point description |
LVM Z-score and LVM index were assessed by ECHO. LVM Z-Score provides an indicator of degree of standard deviations from the mean in a normal distribution. Negative values indicate a smaller LVM than mean and values higher than 0 indicate a larger LVM than the mean. The normal range for LVM Z-Score is -2 to 2. Values <-2 or >2 indicate abnormal LVM Z-Score. LVM index is an index value derived by normalizing LVM by body surface area. LVM index provides evidence of cardiomyopathy. LVM index values <65 gram per meter^2 (g/m^2) were considered as normal and LVM index values >=65 g/m^2 were considered as abnormal. End of study refers to the last post baseline observation during study period (up to Week 79). FAS population included all enrolled subjects who signed informed consent and received at least 1 dose of alglucosidase alfa.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of study (up to Week 79 or early termination)
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| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Ventilator Use at End of Study [5] | ||||||||||
End point description |
Number of subjects who had ventilator support at end of study was reported. End of study refers to the last post baseline observation during study period (up to Week 79). FAS population included all enrolled subjects who signed informed consent and received at least 1 dose of alglucosidase alfa.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of study (up to Week 79 or early termination)
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| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Gross Motor Disability Assessed by Gross Motor Function Measure-88 (GMFM-88) at End of Study [6] | ||||||||
End point description |
GMFM-88 is an 88-item measure to detect gross motor function. Consist of 5 categories: lying and rolling; sitting; crawling and kneeling; standing; walking, running and jumping. Each item is scored on a 4-point Likert scale (0=cannot do; 1=initiates [<10% of the task]; 2=partially completes [10% to <100% of the task]; 3=task completion). Score for each dimension is expressed as a percentage of the maximum score for that dimension. Total score is obtained by adding percentage scores for each dimension and dividing sum by total number of dimensions. Total score ranges from 0% -100%, where higher scores indicate better motor functions. Total score of <7.5% demonstrates gross motor disability. End of study refers to last post baseline observation during study period (up to Week 79). FAS population included all enrolled subjects who signed informed consent and received at least 1 dose of alglucosidase alfa. Here, numbers of subjects analyzed = subjects with end of study GMFM-88 assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of study (up to Week 79 or early termination)
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| Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Motor Development Status Assessed by Alberta Infantile Motor Scale (AIMS) at End of Study [7] | ||||||||
End point description |
AIMS: 58-item reliable and valid measure of motor development for infants at risk for motor delay. It assesses infant movement in 4 positions (subscales): prone (reciprocal crawling);supine (moving hands to feet);sitting (sitting with arm support);standing (pulls to stand). For each subscale, items were scored as "observed" or "not observed". Item in observed range create motor window. Subscale scores are calculated by giving the child credit (1 point) for observed items within motor window in addition to being given credit (1 point) for all of less mature items before motor window. Total score was calculated by summing scores for 58 items (range: 0-58). Higher score=more mature motor development. Score was then compared with age-equivalent peers from normative sample and equivalence level age (months) is reported. End of study: last post baseline observation during study period (up to Week 79). FAS population. Numbers of subjects analyzed = subjects with end of study AIMS assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of study (up to Week 79 or early termination)
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| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Disability Index Assessed by the Pompe Pediatric Evaluation of Disability Inventory (Pompe PEDI) at End of Study [8] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pompe PEDI is disease specific version to assess functional capabilities and performance in children with Pompe (2 months-adolescence). It consists of (197 functional skill in 3 domains: self-care; mobility; and social function) and additional items in functional skills, mobility and self-care were clinically relevant functional. Each domain consisted of 2 subdomains: functional skill performance and caregiver assistance scale. Norm-based scoring was for additional items, and scoring algorithms for PEDI have been adjusted to reflect additional normative data collected for Pompe PEDI. Total score range for each domain (mean of subdomains) and subdomain ranges (0-100), where higher score indicates high capability. End of study was last post baseline observation during study period (up to Week 79). FAS population. Here, number of subject analyzed = number of subjects with end of study Pompe PEDI assessment and n = number of subjects with end of study assessment of specified category.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of study (up to Week 79 or early termination)
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| Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As the analysis was descriptive, no statistical analysis is provided. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First dose of study drug up to end of study (up to Week 79)
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Adverse event reporting additional description |
In the event a single subject has experienced both serious and non-serious form of the same adverse event (AE), subject has been included in numerator of both AE tables. Analysis was performed on the safety population: all subjects who received at least 1 dose of alglucosidase alfa. AEs are listed independent of relationship to treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Alglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa was given every other week (qow) or every week (qw) beginning from Day 0 to a minimum of 18 months or if the subject was less than (<) 6 months of age at the time of enrollment, until the subject was 2 years of age, along with methotrexate for 3 consecutive days qow beginning from Day 0 to Week 6 (9 doses) and rituximab qw beginning from Day -1 to Week 4 (4 doses) as per local prescribing information. An additional 4-week cycle of rituximab (up to 4 additional doses) and 6-week cycle of methotrexate (up to 9 additional doses) may have been administered within the first 6 months of the study as per local prescribing information. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 Mar 2008 |
Clarified rituximab dosing for subjects smaller than average.
Clarified that a central cardiologist reviews the ECG and ECHO data for consistency, while a local cardiologist reviews the ECG and ECHO data for safety and clinical management of the subject.
Clarified baseline assessments for consistency with Study AGLU03707.
Clarified timeline for performing plasmapheresis.
Clarified that infusion-associated reactions are related only to alglucosidase alfa for the purposes of the study. |
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29 Jul 2008 |
Clarified that a second cycle of immunomodulatory therapy can only be administered within the first 6 months of study participation.
Clarified source of biopsy sample for Western Blot analysis.
Allowed enrolment at non-US sites.
Clarified source of prescribing information.
Added stopping rule for fatal or life-threatening reaction to plasmapheresis/plasma exchange. |
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01 Oct 2009 |
Removed plasmapheresis globally from the protocol as it had been determined that the frequency of administration allowed by the protocol would not be clinically meaningful for the subject population.
Clarified that historical CRIM testing results were acceptable.
Added details on the indication for IVIG administration.
Clarified the risks associated with IVIG therapy.
Added NCI/CTCAE grading to the associated severity category throughout the protocol.
Expanded criteria for removing a subject from the study to include receipt of interventions or procedures that may impact the efficacy or safety of the required study assessments and treatments.
Added new information on delayed onset of AEs related to rituximab administration.
Clarified that subjects are fully evaluated for clinical stability and lack of acute illness prior to dosing.
Clarified requirements for GAA mutation analysis.
Added details on optional port-a-catheter.
Clarified procedures for evaluating clinically significant changes in ECG findings and subsequent documentation of AEs. |
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24 May 2010 |
Allowed increased alglucosidase alfa dose frequency.
Clarified processes for an enrolled subject later found to be CRIM-positive on Western Blot analysis.
Clarified that an Investigator should determine exclusion criteria on a case-by-case basis.
Clarified that the GMFM-88 is utilized rather than the GMFM-66. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to the small number of subjects assessed in this study the results must be interpreted with caution. | |||
