Clinical Trial Results:
A randomized double-blind, placebo-controlled study of ribociclib in combination with fulvestrant for the treatment of men and postmenopausal women with hormone receptor positive, HER2-negative, advanced breast cancer who have received no or only one line of prior endocrine treatment
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Summary
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EudraCT number |
2015-000617-43 |
Trial protocol |
SE DE AT ES CZ DK NL HU BE BG FR PT IT |
Global end of trial date |
11 Jan 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Nov 2023
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First version publication date |
18 Nov 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLEE011F2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02422615 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
Novartis Campus, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Jan 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Jan 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to compare progression free survival (PFS) between ribociclib in combination with fulvestrant to placebo in combination with fulvestrant among men and postmenopausal women with HR+, HER2-negative advanced breast cancer who received no or only one prior endocrine treatment for advanced disease.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from theDeclaration of Helsinki and the International Conference onHarmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the localregulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were alsofollowed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jun 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 108
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Jordan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Lebanon: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 5
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Worldwide total number of subjects |
726
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EEA total number of subjects |
476
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
387
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From 65 to 84 years |
335
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
174 sites across 30 countries enrolled participants | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening assessments were conducted up to 28 days prior to the randomization | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
A protocol amendment 4 (dated 29-Jan-2020) allowed for unblinding of study participants, and those still receiving placebo had the option to switch to the ribociclib arm. The decision for crossover was made at the investigator’s discretion and required patient consent.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ribociclib + fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Ribociclib was administered orally at a daily dose of 600mg for 21 consecutive days within a 28-day cycle. This treatment was combined with fulvestrant, which was administered via intramuscular injections of 500mg every 28 days starting on Day 1 of each cycle. Additionally, an extra dose of fulvestrant was given on Day 15 of Cycle 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ribociclib
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Investigational medicinal product code |
LEE011
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Ribociclib capsules were administered orally at a daily dose of 600mg for 21 consecutive days within a 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo capsules were administered orally for 21 consecutive days within a 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Fulvestrant was administered via intramuscular injections at a dose of 500mg every 28 days, starting on Day 1 of each cycle. In Cycle 1, an additional dose of Fulvestrant was given on Day 15
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Arm title
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Placebo + fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo was administered orally for 21 consecutive days within a 28-day cycle. This treatment was combined with fulvestrant, which was administered via intramuscular injections of 500mg every 28 days starting on Day 1 of each cycle. Additionally, an extra dose of fulvestrant was given on Day 15 of Cycle 1. Participants were unblinded after the implementation of protocol amendment 4 (29-Jan-20) and were given the option to crossover to treatment with ribociclib and fulvestrant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fulvestrant
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Fulvestrant was administered via intramuscular injections at a dose of 500mg every 28 days, starting on Day 1 of each cycle. In Cycle 1, an additional dose of Fulvestrant was given on Day 15
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ribociclib + fulvestrant
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Reporting group description |
Ribociclib was administered orally at a daily dose of 600mg for 21 consecutive days within a 28-day cycle. This treatment was combined with fulvestrant, which was administered via intramuscular injections of 500mg every 28 days starting on Day 1 of each cycle. Additionally, an extra dose of fulvestrant was given on Day 15 of Cycle 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + fulvestrant
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Reporting group description |
Placebo was administered orally for 21 consecutive days within a 28-day cycle. This treatment was combined with fulvestrant, which was administered via intramuscular injections of 500mg every 28 days starting on Day 1 of each cycle. Additionally, an extra dose of fulvestrant was given on Day 15 of Cycle 1. Participants were unblinded after the implementation of protocol amendment 4 (29-Jan-20) and were given the option to crossover to treatment with ribociclib and fulvestrant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ribociclib + fulvestrant
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Reporting group description |
Ribociclib was administered orally at a daily dose of 600mg for 21 consecutive days within a 28-day cycle. This treatment was combined with fulvestrant, which was administered via intramuscular injections of 500mg every 28 days starting on Day 1 of each cycle. Additionally, an extra dose of fulvestrant was given on Day 15 of Cycle 1. | ||
Reporting group title |
Placebo + fulvestrant
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Reporting group description |
Placebo was administered orally for 21 consecutive days within a 28-day cycle. This treatment was combined with fulvestrant, which was administered via intramuscular injections of 500mg every 28 days starting on Day 1 of each cycle. Additionally, an extra dose of fulvestrant was given on Day 15 of Cycle 1. Participants were unblinded after the implementation of protocol amendment 4 (29-Jan-20) and were given the option to crossover to treatment with ribociclib and fulvestrant. | ||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) per Investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the period starting from the date of randomization to the date of the first documented progression or death caused by any reason. In cases where patients did not experience an event, the PFS was censored at the date of the last adequate tumor assessment. Clinical deterioration without objective radiological evidence was not considered as documented disease progression.
PFS was assessed via local radiology assessment according to RECIST 1.1. The Kaplan-Meier method was used to estimate PFS, and the median PFS, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group.
The distribution of PFS between the two arms was compared using a stratified log-rank test at a one-sided 2.5% level of significance. The PFS hazard ratio with two-sided 95% confidence interval was derived from the stratified Cox proportional hazards model.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to first documented progression or death, assessed up to approximately 26 months
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Statistical analysis title |
PFS: Ribociclib vs placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + fulvestrant v Placebo + fulvestrant
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Number of subjects included in analysis |
726
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.593
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
0.732 | ||||||||||||
| Notes [1] - P-value= 0.00000041 |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. In cases where the patient's death was not recorded, the OS value was censored at the date of the last known patient's survival status.
OS was estimated using the Kaplan-Meier method. The median OS, along with 95% confidence intervals (CIs), was reported for each treatment group. The distribution of OS between the two treatment arms was compared using a log-rank test at one-sided cumulative 2.5% level of significance. A stratified Cox regression was used to estimate the OS hazard ratio and the associated 95% CI.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to death, assessed up to approximately 46 months
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Statistical analysis title |
OS: Ribociclib vs Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + fulvestrant v Placebo + fulvestrant
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Number of subjects included in analysis |
726
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.00455 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.724
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.568 | ||||||||||||
upper limit |
0.924 | ||||||||||||
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End point title |
Clinical benefit rate (CBR) per investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
CBR was defined as the percentage of participants with a best overall response of CR or PR or stable disease (SD) lasting 24 weeks or longer as defined in RECIST 1.1 as per investigator assessment.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm.
PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
SD: Neither sufficient shrinkage to qualify for PR or CR nor an increase in lesions which would qualify for progressive disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) per Blinded Independent Review Committee (BIRC) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the period starting from the date of randomization to the date of the first documented progression or death caused by any reason. In cases where patients did not experience an event, the PFS was censored at the date of the last adequate tumor assessment. Clinical deterioration without objective radiological evidence was not considered as documented disease progression.
PFS was assessed via BIRC assessment according to RECIST 1.1. The Kaplan-Meier method was used to estimate PFS, and the median PFS, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to first documented progression or death, assessed up to approximately 26 months
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Statistical analysis title |
PFS: Ribociclib vs Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
Ribociclib + fulvestrant v Placebo + fulvestrant
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Number of subjects included in analysis |
726
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.492
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.345 | ||||||||||||
upper limit |
0.703 | ||||||||||||
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End point title |
Overall response rate (ORR) per investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants with the best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST 1.1 as per investigator assessment.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm.
PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to definitive 10% deterioration in the global health status/quality of life (GHS/QoL) scale score of the European Organization for Research and Treatment of Cancer’s core quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) | ||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire that includes 5 functional scales, 3 symptom scales, a GHS/QoL scale, and 6 single items. GHS/QoL scale scores range between 0 and 100. A high score for GHS/QoL represents better functioning or QoL.
The time to definitive 10% deterioration is defined as the time from the date of randomization to the date of event, which is defined as at least 10% relative to baseline worsening of the QoL score (without further improvement above the threshold) or death due to any cause. The Kaplan-Meier method was used to estimate the distribution, and the median time to definitive 10% deterioration, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. If a patient had not had an event, time to deterioration was censored at the date of the last adequate QoL evaluation.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of response (DOR) per investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the time from the first documented response (CR or PR) to the first documented progression or death due to underlying cancer as defined in RECIST 1.1 per investigator assessment. The Kaplan-Meier method was used to estimate DOR, and the median DOR, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. If a participant had not had an event, duration was censored at the date of last adequate tumor assessment.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm.
PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first documented response to progression or death, assessed up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to response (TTR) per investigator assessment | ||||||||||||
End point description |
TTR was defined as the time from randomization to the first documented and confirmed response (CR or PR) as defined by RECIST 1.1 per investigator assessment. The Kaplan-Meier method was used to estimate TTR, and the median TTR, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. Participants who did not achieve a confirmed response were censored at the maximum follow-up time for patients who had a PFS event (i.e. either progressed or died due to any cause) or at the date of last adequate tumor assessment otherwise.
CR: Disappearance of all lesions with lymph nodes measuring < 10 mm.
PR: At least a 30% decrease in the sum of diameter of all target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization to first response, assessed up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in the GHS/QoL scale score of the EORTC QLQ-C30 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire that includes 5 functional scales, 3 symptom scales, a GHS/QoL scale, and 6 single items. GHS/QoL scale scores range between 0 and 100. A high score for GHS/QoL represents better functioning or QoL.
The change from baseline in the GHS/QoL score was assessed. A positive change from baseline indicates improvement. For subjects who discontinued treatment without disease progression, post-treatment efficacy visits occurred every 8 weeks during the initial 18 months since start of treatment, followed by visits every 12 weeks until disease progression.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, every 8 weeks after randomization during 18 months, then every 12 weeks up to end of treatment; end of treatment; and every 8 or 12 weeks post-treatment until progression (post-treatment efficacy visits), assessed up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Time to definitive deterioration of Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) in one score category | ||||||||||||
End point description |
ECOG PS categorized patients based on their ability to perform daily activities and self-care, with scores ranging from 0 to 5. A score of 0 indicated no restrictions in activity, while higher scores indicated increasing limitations. Time to definitive deterioration was the time from randomization to the date of the event, defined as experiencing an increase in ECOG PS by at least one category from baseline or death. A deterioration was considered definitive if no improvements were observed at a subsequent time. The KM method was used to estimate the distribution, and the median time to definitive deterioration, along with 95% confidence intervals, was reported for each treatment group. Patients receiving any further therapy prior to definitive worsening were censored at their date of last assessment prior to start of therapy. Patients that had not worsened at the data cutoff point were censored at the date of last assessment.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 26 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Ribociclib plasma concentrations [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess the concentration by time point for ribociclib. Participants were classified into the following dose groups at each timepoint: 1) ribociclib 600 mg: consisted of all participants who provided evaluable concentrations after receiving at least 10 consecutive daily ribociclib doses of 600 mg immediately prior to the blood collection without a dose change or interruption. 2) ribociclib 400 mg: consisted of all participants who provided evaluable concentrations after receiving at least 10 consecutive daily ribociclib doses of 400 mg immediately prior to the blood collection without a dose change or interruption. 3) ribociclib 200 mg: consisted of all participants who provided evaluable concentrations after receiving at least 10 consecutive daily ribociclib doses of 200 mg immediately prior to the blood collection without a dose change or interruption.
Note: 9999 indicates that the value was not estimable
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle (C) 1 and Cycle 2 at Day (D) 15 pre-dose and at 2, 4, and 6 hours (h) post-dose. Cycle=28 days
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| Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint reports results for the arm that received ribociclib |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
LEQ803 plasma concentrations [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess the concentration by time point for LEQ803, a metabolite of ribociclib. Participants were classified into the following dose groups at each timepoint: 1) ribociclib 600 mg: consisted of all participants who provided evaluable concentrations after receiving at least 10 consecutive daily ribociclib doses of 600 mg immediately prior to the blood collection without a dose change or interruption. 2) ribociclib 400 mg: consisted of all participants who provided evaluable concentrations after receiving at least 10 consecutive daily ribociclib doses of 400 mg immediately prior to the blood collection without a dose change or interruption. 3) ribociclib 200 mg: consisted of all participants who provided evaluable concentrations after receiving at least 10 consecutive daily ribociclib doses of 200 mg immediately prior to the blood collection without a dose change or interruption.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle (C) 1 and Cycle 2 at Day (D) 15 pre-dose and at 2, 4, and 6 hours (h) post-dose. Cycle = 28 days
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| Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint reports results for the arm that received ribociclib |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
All collected deaths | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pre-treatment deaths were collected from day of participant’s informed consent to the day before first dose of study medication.
On-treatment deaths were collected from start of treatment to 30 days after last dose of treatment or one day before first administration of crossover treatment (for crossover participants), whichever came first
Crossover on-treatment deaths were collected from start of crossover treatment up to 30 days after last dose of crossover treatment.
Post-treatment efficacy/survival follow-up deaths were collected from day 31 after last dose of study treatment to end of study.
Crossover post-treatment efficacy/survival follow-up deaths were collected from day 31 after last dose of crossover treatment to end of study.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Pre-treatment: Up to 28 days. On-treatment: Up to 82 months. Crossover on-treatment: Up to 3.5 months. Post-treatment efficacy/survival follow-up: Up to 82 months. Crossover post-treatment efficacy/survival follow-up: Up to 1 year
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Timeframe for AE
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Adverse event reporting additional description |
AE additional description
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ribociclib + Fulvestrant
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Reporting group description |
Ribociclib + Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo+Fulvestrant crossover to Ribociclib+Fulvestrant
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Reporting group description |
Placebo+Fulvestrant crossover to Ribociclib+Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Fulvestrant
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Reporting group description |
Placebo + Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Feb 2016 |
Guidance for management of QTcF prolongation and hepatic toxicities. As QT prolongation is an important identified risk identified risk in patients treated with
ribociclib, ECG monitoring was updated from single ECG monitoring to triplicate ECG
monitoring. As hepatic toxicity is an important identified risk in patients treated with ribociclib, liver
function monitoring and dose adjustment guidance were updated. Additional blood
collections for laboratory assessments to further characterize potential drug-induced liver
injury, including immunologic markers (e.g. immunoglobulins, C-reactive protein,
autoimmune hepatitis markers) and total bile acids as part of clinical safety assessments, as
well as blood collections for retrospective analysis of exploratory liver biomarkers (e.g.
micro-RNA 122) and genome wide association studies (GWAS/HLA) were added. Management of dose modifications based on local laboratory results. Modification of the study population and eligibility criteria to include men (based on Health
Authority interactions) |
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28 Jul 2016 |
Originally planned futility interim analysis (IA) was eliminated. Originally planned efficacy IA was eliminated and a requirement for a minimum amount of events coming from 1st line patients in the final analysis was added. PFS based on BIRC assessments was not a secondary endpoint but was added as a
supportive analysis for the primary analysis. Progression on next-line therapy was added as an exploratory objective. |
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06 Aug 2018 |
Updated the dose adjustment and management recommendations for QTcF prolongation. Updated the prohibited concomitant medications based on drug-drug interaction and comedication considerations. PRO assessment schedule updated to follow the efficacy assessment schedule. As the radiology review from the blinded independent review is completed, note added on stopping the transmission of images to Contract Research organization (CRO). Updated the withdrawal of consent language to align with the new Global Data Protection Requirements. |
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29 Jan 2020 |
Allowed unblinding of all patients and investigators to allow for knowledge of patient’s current treatment allocation and allow for patients currently receiving placebo the opportunity to transition to ribociclib treatment per investigator discretion. Also, visit evaluation schedule was updated for patients on placebo transitioning to ribociclib. Allowed for central safety electrocardiogram (ECG) assessments to cease and ECG assessments to be performed locally. Added guidance that patient reported outcome (PRO) measures should no longer be collected. Updated the biomarker collection schedule. The blood for circulating tumor DNA will be collected from all patients only at end of trial (EOT) and an additional collection on the first day of LEE011 treatment for patients who elect to cross-over from placebo |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
