E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK-positive) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo alla chinasi del linfoma anaplastico (ALK) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
ALK+ NSCLC is a type of cancer that forms in tissues of the lung, and has an alteration in the ALK gene |
ALK + NSCLC ¿ un tipo di tumore che si forma nei tessuti polmonari , e presenta un'alterazione nel gene ALK |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029521 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029522 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate and compare between treatment groups the efficacy of alectinib versus chemotherapy in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who were previously treated with chemotherapy and crizotinib (progressed or intolerant to crizotinib), as measured by investigator-assessed progression-free survival (PFS) |
Valutare e confrontare tra gruppi di trattamento l'efficacia di alectinib rispetto alla chemioterapia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) in stadio avanzato, positivo alla chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK), trattati in precedenza con chemioterapia e crizotinib, (che hanno progredito o che sono risultati essere intolleranti a Crizotinib) misurandola in termini di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿To evaluate and compare between treatment groups the central nervous system (CNS) objective response rate (C-ORR) in patients with measurable CNS metastases at Baseline ¿To evaluate and compare between treatment arms the PFS (by IRC);objective response rate (ORR); disease control rate (DCR) and duration of response (DOR) in all patients;time to CNS progression in all patients, CNS duration of response (C-DOR), CNS disease control rate (CDCR) and C-ORR for all patients with baseline CNS metastasis, and overall survival (OS) ¿To evaluate the safety and tolerability of alectinib compared with chemotherapy in all patients and patients with CNS metastases at Baseline ¿To characterize the pharmacokinetics of alectinib and its major metabolite(s) ¿To evaluate and compare time to deterioration (TTD) in patientreported lung cancer symptoms ¿To evaluate and compare patient-reported outcomes (PROs) of healthrelated quality of life (HRQoL) patient functioning and side effects of treatment |
-Valutazione e comparazione del tasso di risposta obiettiva a livello del sistema nervoso centrale (C-ORR) in pazienti con metastasi misurabili a carico del SNC al basale -Valutazione e comparazione della PFS,Tasso di risposta obiettiva (ORR),tasso di controllo della malattia (DCR) e durata della risposta (DOR) in tutti i pazienti,Durata della risposta a livello del SNC (C-DOR), tasso di controllo della malattia a livello del SNC (C-DCR) e C-ORR per tutti i pazienti con metastasi a carico del SNC al basale -Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di alectinib rispetto alla chemioterapia in tutti i pazienti e nei pazienti con metastasi a carico del SNC al basale -Caratterizzare la farmacocinetica di alectinib e dei suoi principali metaboliti. -Valutare e confrontare il tempo al deterioramento (TTD) dei sintomi di tumore polmonare riferiti dai pazienti,gli esiti riferiti dai pazienti per la qualit¿ della vita correlata alla salute (HRQoL),funzionamento del paziente ed effetti indesidera |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
recurrent (Stage IIIB not amenable for multimodality treatment) or metastatic (Stage IV) NSCLC that is ALK-positive - Patient had received two prior systemic lines of therapy for advanced or metastatic disease, which must have included one line of platinum-based chemotherapy and one line of crizotinib (progression on or intolerability to crizotinib) - Prior CNS or leptomeningeal metastases allowed if asymptomatic. - Patients with symptomatic CNS metastases for whom radiotherapy is not an option will be allowed to participate in this study - Measurable disease (by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) prior to the administration of study treatment - Age >=18 years old - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0–2 - Adequate hematologic and renal function - Life expectancy of at least 12 weeks - For all females of childbearing potential, a negative pregnancy test must be obtained prior to randomization and within 3 days before starting study treatment - For women who are not postmenopausal (>=12 months of non-therapyinduced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study drug (in addition, refer to the local label for pemetrexed and docetaxel) - For men: agreement to remain abstinent or use a contraceptive method that result in a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study drug (in addition, refer to the local label for pemetrexed and docetaxel) |
1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC avanzato o ricorrente (stadio IIIB non assoggettabile a trattamento multimodale) o metastatico (stadio IV) che sia ALK positivo come determinato in precedenza da un test di ibridazione fluorescente in situ (FISH) di Abbott (numero di catalogo Abbott 06N38-020 o 06N43-020) o da un test di immunoistochimica (IHC) di Ventana (numero di catalogo Ventana CE IVD: 06679072001) 2. Somministrazione di due linee precedenti di terapia sistemica per la malattia avanzata o metastatica (stadio IIIB o IV), che devono aver incluso una linea di chemioterapia contenente platino e una linea contenente crizotinib (progressione o intolleranza a Crizotinib) 3. Le metastasi precedenti a carico del SNC o leptomeningee sono ammesse purché siano asintomatiche. Le lesioni asintomatiche del SNC possono essere trattate a discrezione dello sperimentatore in base alla pratica clinica locale. Se presentano sintomi o segni neurologici dovuti alla metastasi a carico del SNC ed è indicato un trattamento locale, i pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento locale (intervento chirurgico o radioterapia). In tutti i casi, la radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima dell'arruolamento e i pazienti devono essere clinicamente stabili 4. I pazienti con metastasi sintomatiche a carico del SNC, per i quali la radioterapia non sia un'opzione praticabile, saranno ammessi a partecipare allo studio 5. Malattia misurabile (secondo RECIST v1.1) prima della somministrazione del trattamento dello studio (Appendice 4) 6. Età = 18 anni 7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane 8. Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (Appendice 5) 9. Funzionalità ematologica adeguata: -Conta piastrinica = 100 x109/l -Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1500 cellule/µl -Emoglobina = 9,0 g/dl 10. Funzionalità renale adeguata: ¿ Tasso di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) calcolata utilizzando l'equazione di modifica della dieta nella malattia renale pari ad almeno 45 ml/min/1,73 m2 (Appendice 7) 11. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di eventuali interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative almeno 28 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio 12. Tutte le donne in età fertile dovranno presentare un risultato negativo del test di gravidanza prima della randomizzazione ed eseguito nei 3 giorni precedenti all'inizio del trattamento dello studio 13. Per le donne non in post menopausa (= 12 mesi di amenorrea non indotta da terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovai e/o utero): accettazione a praticare l'astinenza o a utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che determinino un tasso di insuccesso < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco dello studio. L'astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente. L'astinenza periodica (per es. secondo il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di insuccesso < 1% all'anno comprendono legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, uso stabile e accurato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettabili e alcuni dispositivi intrauterini 14. Per gli uomini: accettazione a praticare l'astinenza o a utilizzare un metodo contraccettivo che determini un tasso di insuccesso < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco dello studio (inoltre, per pemetrexed e docetaxel, far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) . L'astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (per es. secondo il metodo del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili 15. Capacità e volontà di fornire il consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare il protocollo dello studio, compresa la volontà e la capacità di utilizzare dispositivi elettronici per la registrazione degli esiti riferiti dal paziente.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Patients with a previous malignancy within the past 3 years are excluded (other than curatively treated basal cell carcinoma of the skin, early gastrointestinal (GI) cancer by endoscopic resection or in situ carcinoma of the cervix) -Patients who have received any previous ALK inhibitor other than crizotinib -Any GI disorder that may affect absorption of oral medications, such as mal-absorption syndrome or status post-major bowel resection -Patients with liver disease -National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 Grade 3 or higher toxicities due to any prior therapy (excluding alopecia), which have not shown improvement and are strictly considered to interfere with current study medication -History of organ transplant -Patients with baseline QTc >470 milliseconds or symptomatic bradycardia -Pregnant or lactating women -Known HIV positivity or AIDS-related illness -Any clinically significant concomitant disease or condition that could interfere with, or for which the treatment might interfere with, the conduct of the study or the absorption of oral medications or that would, in the opinion of the Principal Investigator, pose an unacceptable risk to the patient in this study |
Ai pazienti che soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà preclusa l'inclusione nello studio: 1. Pazienti con neoplasia maligna precedente negli ultimi 3 anni (eccetto i casi trattati con intento curativo di carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma gastrointestinale [GI] precoce mediante resezione endoscopica o carcinoma in situ della cervice uterina) 2. Pazienti trattati con qualsiasi inibitore dell'ALK precedente, diverso da crizotinib 3. Qualsiasi disturbo GI che potrebbe influire sull'assorbimento di farmaci orali, quali sindrome da malassorbimento o stato successivo a resezione intestinale maggiore 4. Epatopatia caratterizzata da: ¿ Alanina amminotransferasi (ALT) o aspartato amminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) (> 5 volte l'ULN per i pazienti con metastasi epatiche concomitanti) il cui valore sia confermato in due misurazioni consecutive OPPURE ¿ Compromissione della funzionalità escretoria (per es. iperbilirubinemia) o di sintesi oppure altre condizioni di epatopatia scompensata, quale coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite o sanguinamento da varici esofagee OPPURE ¿ Epatite virale acuta o autoimmune attiva, alcoolica o altri tipi di epatite acuta 5. Tossicità di grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE v4.0, dovute a qualsiasi terapia precedente (eccetto alopecia), che non abbiano mostrato miglioramento e che si ritiene interferiscano con il farmaco attuale dello studio 6. Qualsiasi criterio di esclusione basato sulle caratteristiche del prodotto di pemetrexed e docetaxel 7. Anamnesi di trapianto d'organo 8. Pazienti con QTc basale > 470 ms o bradicardia sintomatica 9. Somministrazione di forti/potenti inibitori o induttori di CYP3A nei 14 giorni precedenti alla prima dose di trattamento dello studio e durante il trattamento con alectinib o decetaxel 10. Somministrazione di farmaci con effetti potenziali di prolungamento dell'intervallo QT nei 14 giorni precedenti alla prima somministrazione di farmaco dello studio e durante il trattamento 11. Anamnesi di ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti nella formulazione del farmaco alectinib (lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, idrossipropilcellulosa, sodio laurilsolfato [SLS] o magnesio stearato) 12. Anamnesi di grave reazione da ipersensibilità a pemetrexed o docetaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti noti di questi farmaci 13. Pazienti non idonei al trattamento con docetaxel o pemetrexed secondo le informazioni di prescrizione locali 14. Stato di gravidanza o allattamento al seno 15. Positività accertata all'HIV o malattia correlata all'AIDS 16. Qualsiasi malattia o condizione concomitante clinicamente significativa che potrebbe interferire, o il cui trattamento potrebbe interferire, con la conduzione dello studio o con l'assorbimento di farmaci orali oppure che, secondo il parere dello sperimentatore principale, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente in questo studio 17. Qualsiasi situazione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potrebbe compromettere l'aderenza ai requisiti del protocollo dello studio e/o alle procedure di follow up; queste situazioni devono essere discusse con il paziente prima dell'inclusione nello studio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS as measured by investigator |
Sopravvivenza libera da progressione |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Upto 24 months |
Fino a 24 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS by Independent Review Committee (IRC); ORR and C-ORR; DCR and C-DCR; DOR and C-DOR; OS; Time to CNS progression; Incidence of adverse events and serious adverse events; Safety laboratory tests, Vital signs and ECG; Pharmacokinetics of alectinib and metabolite(s); EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-LC13 scores and the EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D-5L) questionnaire score |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita dal Comitato di Revisione Indipendente (IRC); Tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta globale per i pazienti con metastasi a carico del SNC al basale (C-ORR); Tasso di controllo della malattia (DCR) e tasso di controllo della malattia del SNC (C-DCR); Durata della risposta (DOR) e durata della risposta per i pazienti con metastasi a carico del SNC; Sopravvivenza globale (OS); Tempo alla progressione a livello del SNC; Incidenza di eventi avversi e di eventi avversi seri; Analisi di laboratorio di sicurezza, segni vitali, ECG; Farmacocinetica per la misurazione di alectinib e dei suoi principali metaboliti; Punteggi di QLQ-C30 dell'EORTC, di QLQ-LC13 e del questionario EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D-5L) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Upto 24 months; Upto 24 months; Upto 24 months; Upto 24 months; Upto 24 months; Upto 24 months; Upto 24 months; Upto 24 months; Pre-dose at Baseline, Week 3 and Week 6; Upto 24 months |
Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Fino a 24 mesi; Pre-dose al baseline, settimana 3 e settimana 6; Fino a 24 mesi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
To assess exploratory biomarkers |
Valutare biomarcatori esplorativi |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Hong Kong |
Russian Federation |
Turkey |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Norway |
Poland |
Portugal |
Slovakia |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end the of study will occur when each patient is followed up for OS for at least 24 months or when 50% of randomized patients have died, whichever occurs first. Study MO29750 will be closed and an updated analysis performed once all patients have either withdrawn or enrolled in the extension study. |
La fine dello studio verr¿ definita quando ogni paziente viene seguito con visite di follow-up per la valutazione di OS per al massimo 24 mesi o quando il 50 % dei pazienti randomizzati sono morti. Lo studio MO29750 verr¿ chiuso e verr¿ eseguita un'analisi di aggiornamento una volta che tutti i pazienti avranno avranno ritirato il conenso informato oppure verranno arruolati nello studio di estensione. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |