E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Stage IB-IIIA non-small cell lung carcinoma, with a centrally confirmed, common sensitising EGFR mutations (Ex19del and L858R either alone or in combination with other EGFR mutations), following complete tumour resection with or without adjuvant chemotherapy |
Niedrobnokomórkowy rak płuca w stadium IB-IIIA, z potwierdzonym przez laboratorium centralne występowaniem mutacji EGFR zwiększającej wrażliwość nowotworu (Ex19del i L858R osobno lub jednocześnie z innymi mutacjami EGFR), po całkowitej resekcji guza, z dodatkową chemioterapią lub bez niej. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Specific type of lung cancer called "non-small cell lung cancer" (NSCLC) stage IB-IIIA with EGFR mutations positive |
Szczególny rodzaj raka płuc określany jako "niedrobnokomórkowy rak płuc" (ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) w stadium IB-IIIA z obecnością mutacji receptora EGFR |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029517 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage I |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029518 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029520 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIA |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of Osimertinib compared to placebo as measured by disease free survival (DFS) |
Ocena preparatu osimertinib w porównaniu z placebo mierzonej na podstawie okresu przeżycia wolnego od choroby (ang. disease free survival, DFS) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To further assess the efficacy of Osimertinib compared with placebo by assessment of DFS rate at 2, 3, 4 and 5 years, of OS and OS rate at 2, 3, 4 and 5 years
2) To assess the effect of Osimertinib compared with placebo on health-related quality of life (HRQoL) by assessment of patient health-related quality of life and symptoms (HRQoL) using SF-36 questionnaire (version 2)
3) To characterise the pharmacokinetics (PK) of Osimertinib and its metabolites (AZ5104 and AZ7550) by assessment of PK exposure parameters derived from plasma concentrations of Osimertinib and metabolites AZ5104 and AZ7550.
4) To assess the safety and tolerability profile of Osimertinib compared with placebo by assessment of number and severity of adverse events, clinical chemistry, haematology, urinalysis, vital signs, physical examination, body weight, digital electrocardiogram (ECG), left Ventricular Ejection Fraction (LVEF), World Health Organization (WHO) Performance Status and Ophthalmologic assessment |
1.Bardziej szczegółowa cena osimertinibu w porównaniu z placebo, mierzona na podstawie oceny występowania DFS po 2, 3, 4 i 5 latach oraz występowania OS i częstości OS po 2,3,4 i 5 latach
2.Ocena wpływu osimertinibu w porównaniu z placebo na związaną ze zdrowiem jakość życia (HRQoL) poprzez ocenę związanej ze zdrowiem jakości życia pacjenta za pomocą kwestionariusza SF-36(wersja 2)
3.Określenia farmakokinetyki (PK) osimertinib oraz jego metabolitów (AZ5104 i AZ7550) poprzez ocenę farmakokinetycznych parametrów ekspozycji z wykorzystaniem osoczowych stężeń osimertinibu i metabolitów AZ5104 i AZ7550
4.Ocena profilu bezpieczeństwa i tolerancji osimertinibu w porównaniu z placebo poprzez ocenę liczby i nasilenia zdarzeń niepożądanych, wyników badań biochemicznych, morfologii krwi, badania ogólnego moczu, parametrów życiowych, badania fizykalnego, masy ciała, elektrokardiogramu cyfrowego, frakcji wyrzutowej lewej komory, stopnia sprawności w skali WHO oraz badania okulistycznego |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged at least 18 years.
2. Histologically confirmed diagnosis of primary non small lung cancer (NSCLC) on predominantly non-squamous histology
3. MRI or CT scan of the brain must be done prior to surgery as it is considered standard of care.
4. Patients must be classified post-operatively as Stage IB, II or IIIA on the basis of pathologic criteria.
5. Confirmation by the central laboratory that the tumour harbours one of the 2 common EGFR mutations known to be associated with EGFR-TKI sensitivity (Ex19del, L858R), either alone or in combination with other EGFR mutations including T790M.
6. Complete surgical resection of the primary NSCLC is mandatory. All gross disease must have been removed at the end of surgery. All surgical margins of resection must be negative for tumour.
7. Complete recovery from surgery and standard post-operative therapy (if applicable) at the time of randomization.
8. World Health Organization Performance Status of 0 to 1.
9. Female patients should be using adequate contraceptive measures, should not be breast feeding, and must have a negative pregnancy test prior to first dose of study drug; or female patients must have an evidence of non-child-bearing potential. |
1.Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, w wieku co najmniej 18 lat.
2.Rozpoznanie pierwotnego niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) na podstawie badania histopatologicznego, przy dominującym obrazie raka niepłaskonabłonkowego.
3.Badanie RM lub TK mózgu przeprowadzone przed zabiegiem, w ramach standardowej opieki.
4.Pacjenci muszą mieć stopień zaawansowania choroby IB, II lub IIIA ustalony pooperacyjnie na podstawie kryteriów histopatologicznych.
5.Potwierdzona przez laboratorium centralne obecność w guzie jednej z dwóch najczęstszych mutacji EGFR wskazującej na potwierdzony związek z wrażliwością na EGFR-TKI (Ex19del, L858R), występującej pojedynczo lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR, w tym z T790M.
6.Obowiązkowa jest pełna resekcja pierwotnego ogniska NSCLC. Podczas zabiegu musi zostać usunięte całe główne ognisko choroby. Wszystkie marginesy resekcji muszą być wolne od nacieku nowotworowego.
7.Powrót do zdrowia po zabiegu i standardowym leczeniu pooperacyjnym (jeśli dotyczy) w momencie randomizacji.
8.Stan sprawności 0do 1 według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
9.Kobiety zdolne do rozrodu muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, nie mogą karmić piersią, a wynik testu ciążowego przed podaniem pierwszej dawki leku badanego musi być negatywny. W przypadku kobiet niezdolnych do rozrodu, musi być to potwierdzone. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with any of the following:
- Pre-operative or post-operative or planned radiation therapy for the current lung cancer
- Pre-operative (neo-adjuvant) platinum based or other chemotherapy
- Any prior anticancer therapy
- Prior treatment with neoadjuvant or adjuvant EGFR-TKI at any time
- Major surgery (including primary tumour surgery, excluding placement of vascular access within 4 weeks of the first dose of study drug
- Patients currently receiving medications or herbal supplements known to be potent inducers of CYP3A4
- Treatment with an investigational drug within five half-lives of the compound or any of its related material.
2. Patients who have had only segmentectomies or wedge resections
3. History of other malignancies, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for > 5 years following the end of treatment.
4. Any unresolved toxicities from prior therapy greater than CTCAE Grade 1 at the time of starting study treatment with the exception of alopecia and Grade 2, prior platinum-therapy related neuropathy
5. Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses; or active infection including hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency virus (HIV).
6. Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of AZD9291.
7. Any of the following cardiac criteria:
- Mean resting corrected QT interval (QTc) >470 msec, obtained from 3 ECGs, using the screening clinic ECG machine-derived QTc value.
- Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction, or morphology of resting ECG.
- Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events, or unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval.
8. Past medical history of ILD, drug-induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD.
9. Inadequate bone marrow reserve or organ-function. |
1.Leczenie z zastosowaniem którejkolwiek z następujących metod:
•Radioterapia przedoperacyjna, pooperacyjna lub planowana w związku z obecnym rakiem płuca
•Przedoperacyjna (neoadjuwantowa) chemioterapia oparta na pochodnych platyny lub innych związkach
•Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe
•Wcześniejsze leczenie neoadjuwantowe lub adjuwantowe za pomocą EGFR-TKI
•Poważny zabieg chirurgiczny (w tym zabieg usunięci guza pierwotnego, z wyłączeniem założenia dostępu dożylnego) w okresie 4 tygodni przed otrzymanie pierwszej dawki leku badanego
•Pacjenci przyjmujący obecnie leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są induktorami cytochromu CYP3A4
•Leczenie lekiem eksperymentalnym w okresie odpowiadającym pięciu okresom półtrwania substancji czynnej tego leku lub jakiejkolwiek powiązanej z nim substancji.
2.Pacjenci, u których przeprowadzono wyłącznie resekcję segmentalną lub resekcje brzeżne płuca
3.Pacjenci z innymi chorobami nowotworowymi w wywiadach, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, skutecznie wyleczonego raka in situ lub innych skutecznie wyleczonych guzów litych, których objawów nie odnotowano przez >5 lat od czasu zakończenia leczenia.
4.Nieustępujące efekty toksycznego działania poprzednich terapii mocniejsze niż CTCAE Klasy 1 w momencie rozpoczęcia leczenia badanym produktem, z wyjątkiem łysienia i neuropatii klasy 2 wynikającej z terapii związkami platyny.
5.Występowanie ciężkiego lub niekontrolowanego schorzenia ogólnoustrojowego, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i aktywnej skazy krwotocznej; lub aktywnego zakażenia, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, typu C i zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
6.Nudności i wymioty oporne na leczeni, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia gotowego produktu leczniczego lub istotna resekcja jelita mogąca zaburzać prawidłowe wchłanianie preparatu AZD9291.
7.Którekolwiek z następujących kardiologicznych kryteriów wyłączenia:
•Średni skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, wyliczony na podstawie 3 zapisów EKG uzyskanych z zapisu EKG wykonanego podczas oceny przesiewowej w ośrodku badawczym.
•Jakiekolwiek klinicznie istotne zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii w spoczynkowym EKG.
•Obecność jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zaburzeń rytmu serca lub niewyjaśnione nagłe zgony przed ukończeniem 40 r.ż. wśród krewnych pierwszego stopnia bądź stosowanie leków wydłużających odstęp QT.
8.Choroba śródmiąższowa płuc w wywiadach, choroba śródmiąższowa płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów lub jakiekolwiek potwierdzenie klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.
9.Nieodpowiednia rezerwa szpiku kostnego lub funkcja narządów. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease free survival (DFS) using investigator assessments |
Przeżycie wolne od choroby (DFS) z zastosowaniem oceny badacza |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At baseline and from randomization until recurrence |
W punkcie wyjściowym, a następnie w okresie od randomizacji do wystapienia nawrtou choroby |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Assessment of Disease free survival (DFS) rate at 2 years, 3 years, 4 years and 5 years
2) Analysis of Overall Survival (OS)
3) Assessment of Overall Survival (OS) rate at 2 years, 3 years, 4 years and 5 years
4) Assessing of patient health-related quality of life and symptoms (HRQoL) using SF-36 questionnaire (version 2, standard)
5) PK exposure parameters derived from plasma concentrations of AZD9291 and metabolites AZ5104 and AZ7550.
Pharmacokinetics data from this study will be analysed using a population PK approach and may also form part of a pooled analysis with other AZD9291 studies; results from these analyses will be reported separately from the CSR
6) Safety and tolerability endpoints assessed by number and severity of adverse events, clinical chemistry, haematology, urinalysis, vital signs, physical examination, body weight, digital electrocardiogram (ECG), left Ventricular Ejection Fraction (LVEF), World Health Organization (WHO) Performance Status and Ophthalmologic assessment |
1.Ocena występowania DFS po 2 latach, 3 latach, 4 latach i 5 latach
2.Analiza całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS)
3.Ocena całkowitego przeżycia (OS) po 2 latach, 3 latach, 4 latach i 5 latach
4.Ocena związanej ze zdrowiem jakości życia pacjenta (HRQoL) i objawów za pomocą kwestionariusza SF-36 (wersja 2, standardowa)
5.Farmakokinetyczne parametry ekspozycji z wykorzystaniem osoczowych stężeń preparatu AZD9291 i metabolitów AZ5104 i AZ7550.
Dane dotyczące farmakokinetyki pochodzące z niniejszego badania zostaną przeanalizowane z punktu widzenia farmakokinetyki populacyjnej. Otrzymane dane mogą zostać włączone do analizy zbiorczej wraz z wynikami pochodzącymi z innych badań dotyczących preparatu AZD9291. Wyniki tych analiz będą przedstawione osobno, poza raportem bezpieczeństwa chemicznego (ang. chemical safety report, CSR).
6.Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji będą oceniane na podstawie iczby i nasilenia zdarzeń niepożądanych, wyników badań biochemicznych, morfologii krwi, badania ogólnego moczu, parametrów żychowych, badania fizykalnego, masy ciała, elektrokardiogramu (EKG) cyfrowego, frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF), stopnia sprawności w skali WHO oraz badania okulistycznego. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the trial |
Przez cały okres trwania badania |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 82 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Hong Kong |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Taiwan |
Thailand |
United States |
Viet Nam |
Russian Federation |
Turkey |
Ukraine |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Spain |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The last visit of the last patient undergoing the study |
Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta uczestniczącego w badaniu LVLS |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |