| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucemia Linfocitica Cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a type of cancer of the white blood cells, which are the cells of the immune system that are involved in protecting the body against both infectious disease and foreign invaders. |
| un tipo di tumore dei globuli bianchi -le cellule del sistema immunitario coinvolte nella protezione del corpo sia dalle malattie infettive che dagli invasori stranieri. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to estimate the Overall Survival (OS). |
| L’obiettivo primario dello studio è stimare l’Overall Survival (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To estimate the Overall Response Rate (ORR).
2. To evaluate the Progression-Free Survival (PFS).
3. To determine the complete remission rate (CR)
4. To evaluate the Event-Free Survival (EFS).
5. To evaluate the survival outcomes (PFS, OS, EFS) according to the type of treatment received after induction therapy with Ibrutinib and Ofatumumab.
6. To evaluate Minimal Residual Disease (MRD) at the end of induction therapy and after SCT or Ibrutinib maintenance therapy in patients in complete hematologic remission.
7. To evaluate the safety profile and tolerability of the combination of Ofatumumab and Ibrutinib followed by the Ibrutinib as maintenance.
8. To define the clinical and biologic characteristics of patients who are refractory to the treatment or will progress on treatment.
9. to evaluate the feasibility and the role of the transplant.
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1. Valutare il tasso di Overall Response Rate (ORR);
2. Valutare la Progression Free Survival (PFS);
3. Valutare il tasso di Remissione Completa (RC)
4. Valutare l’Event free Survival (EFS);
5. Valutare gli outcome di sopravvivenza (PFS, OS, EFS) secondo il tipo di trattamento ricevuto dopo la terapia di induzione con Ibrutinib e Ofatumumab;
6. Valutare la Minimal Residual Disease (MRD) alla fine della terapia di induzione e dopo SCT o terapia di mantenimento con Ibrutinib nei pazienti in remissione ematologica completa;
7. Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione di Ofatumumab e Ibrutinib, seguita da mantenimento con Ibrutinib;
8. Definire le caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti refrattari al trattamento o in progressione durante il trattamento;
9. Valutare la fattibilità ed il ruolo del trapianto. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1
Date: 17/03/2015
Title: Translational Research LLC1215
Objectives: The current study is designed to evaluate whether salvage treatment with Ibrutinib in combination with a different anti CD20 MoAb, Ofatumumab, results in a significant improvement in term of response in previously treated patients with high risk CLL (early relapse, del17p/TP53, refractoriness). The aims of the translational research included in this study will be to evaluate if and what extent biologic features, including the genetic abnormalities recently identified in CLL, could influence the outcome of patients treated with Ibrutinib and Ofatumumab. The results deriving from translational research could identify the clinical and biological profile of patients who could have a better response to the study drugs in terms of response and response duration according with the type of consolidation treatment (transplant vs maintenance). An additional objective of the study will be to define the clinical and biologic characteristics of patients who are refractory to the treatment or will progress on treatment. The results deriving from this study could improve the individualized health care, by better understanding the study efficacy, the safety mode of action and progression of the disease.
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Farmacogenetica
Versione: 1
Data: 17/03/2015
Titolo: Ricerca Traslazionale LLC1215
Obiettivi: Valutare se e in che misura le caratteristiche biologiche, comprese le anormalità genetiche recentemente identificate nella LLC, possano influenzare la risposta dei pazienti trattati con Ibrutinib e Ofatumumab.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 years or up to 65 years-
2. Confirmation of CLL previously treated with no more than 1 previous line of treatment
3. Risk patients with CLL defined as follows:
-treated patients showing 17p deletion in >20% of the cells by FISH,
or TP53 mutation affecting of CLL cells or,
- resistant (SD/PD) to fludarabine containing combination therapy or relapsed within 12 months from a fludarabine-containing combination therapy.
4. Active disease meeting at least 1 of the following IWCLL criteria for requiring treatment:
a. Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of anemia (Hb < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/mL).
b. Massive (= 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly.
c. Massive nodes (at least 10 cm longest diameter), or progressive or symptomatic lymphadenopathy.
d. Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months.
e. Autoimmune hemolytic anemia and/or immune thrombocytopenia that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy.
f. One or more disease-related symptoms:
- unintentional weight loss > 10% within 6 months prior to screening;
- significant fatigue (inability to work or perform usual activities);
- fevers >38.0°C for 2 or more weeks prior to screening;
- night sweats for more than 1 month prior to screening.
5. Stage B or C of CLL according to Binet staging system.
6. Stage A disease fitting the criteria for treatment according to the IWCLL-NCI criteria (2008) are also included.
7. WHO performance status 0-II.
8. Life expectancy = 6 months.
9. Hematology values must be within the following limits:
a. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.000/mm3 independent of growth factor support;
b. Platelets =100,000/mm3 or = 50.000/mm3 if bone marrow involvement independent of transfusion support in either situation.
10. Biochemical values within the following limits:
a. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 3 x upper limit of normal (ULN).
b. Total bilirubin = 1.5 x ULN unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or of non-hepatic origin.
c. Serum creatinine = 2 x ULN or estimated Glomerular Filtration Rate (Cockroft Gault) = 40 mL/min/1.73m2.
11. Women of childbearing potential and men who are sexually active must be practicing a highly effective method of birth control during and after the study For females, these restrictions apply for 1 month after the last dose of ibrutinib and for 12 months after the last dose of Ofatumumab. For males, these restrictions apply for 3 months after the last dose of ibrutinib. Men must agree to not donate sperm during and after the study.
12. Women of childbearing potential must have a negative serum (beta-human chorionic gonadotropin [ß-hCG]) or urine pregnancy test at Screening. Women who are pregnant or breastfeeding are ineligible for this study.
13. Sign an informed consent document indicating that they understand the purpose of and procedures required for the study, including biomarkers, and are willing to participate in the study.
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1. Maschi e femmine; età dai 18 fino a 65 anni.
2. Conferma di LLC di tipo B precedentemente trattata che abbia ricevuto al massimo 1 linea di trattamento pregressa.
3. Pazienti a rischio con LLC definiti come di seguito:
- pazienti trattati che mostrano delezione 17p in >20% delle cellule valutate tramite FISH
- o mutazione TP53 che colpisce le cellule LLC
- o pazienti resistenti (Stable Disease/Progression Disease) alla terapia di combinazione con fludarabina o recidivati entro12 mesi dalla terapia di combinazione con fluradabina.
4. Malattia attiva che abbia almeno 1 dei seguenti criteri IWCLL che richieda un trattamento:
a. evidenza di insufficienza progressiva midollare manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (Hb< 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100,000/mL);
b. grave splenomegalia (= 6 cm al di sotto del margine costale destro), progressiva o sintomatica;
c. ingrandimento nodulare (almeno 10 cm di lunghezza del diametro maggiore) o linfadenopatia progressiva o sintomatica;
d. linfocitosi progressiva con un aumento maggiore del 50% durante un periodo di 2 mesi o tempo di duplicazione linfocitaria inferiore a 6 mesi;
e. anemia emolitica autoimmune e/o trombocitopenia autoimmune che sia scarsamente responsiva a corticosteroidi o ad un’altra terapia standard;
f. uno o più sintomi correlati alla malattia:
- perdita di peso non intenzionale maggiore del 10% nei sei mesi precedenti lo screening;
- affaticamento significativo (incapacità di lavorare o di svolgere le normali attività);
- febbre maggiore di 38.0°C per 2 o più settimane precedenti lo screening;
- sudorazione notturna per più di un mese prima dello screening.
5. Stadio B o C di LLC in accordo al Binet Staging System.
6. I pazienti con stadio A della malattia rispondente ai criteri di trattamento IWCLL-NCI (2008) devono essere inclusi.
7. Performance status WHO 0-II.
8. Aspettativa di vita = 6 mesi.
9. Valori ematologici entro i seguenti limiti:
a. conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.000/ mm3 indipendente dal fattore stimolante la crescita;
b. piastrine = 100,000/mm3 o = 50.000/mm3 se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dalla trasfusione in entrambi i casi.
10. Valori biochimici entro i seguenti limiti:
a. alanina amminotransferasi (ALT) e aspartato amminotransferasi (ASP) = 3 volte il limite superiore alla norma (ULN);
b. bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore alla norma (ULN) a meno che l’aumento di bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert o ad una origine non epatica;
c. creatinina sierica = 2 volte il limite superiore alla norma (ULN) o tasso di filtrazione glomerulare (Cockroft-Gault) stimata = 40 mL/min/1.73 m2.
11. Donne potenzialmente fertili e uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo altamente efficace di contraccezione durante e dopo lo studio. Per le donne queste restrizioni si applicano per un mese dopo l’ultima dose di ibrutinib e per 12 mesi dopo l’ultima dose di Ofatumumab. Per gli uomini queste restrizioni si applicano per 3 mesi successivi all’ultima dose di Ibrutinib. Gli uomini devono acconsentire a non donare lo sperma durante e dopo lo studio.
12. Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza sul siero negativo (beta gonadotropina corionica umana [ß-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo screening negativo. Donne in gravidanza o in allattamento non sono eleggibili per questo studio.
13. Firma del modulo di consenso informato, che indichi la capacità di comprendere lo scopo e le procedure richieste dallo studio, inclusi i biomarker, e la disponibilità a partecipare allo studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Major surgery within 3 weeks before registration.
2. Known central nervous system lymphoma.
3. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to registration.
4. Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon).
5. Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of Screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification.
6. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of registration.
7. Known human immunodeficiency virus (HIV) positivity, Hepatitis C virus (HCV): Patients with positive hepatitis C serology unless HCV (RNA) is confirmed negative or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous (IV) antibiotics.
8. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk.
9. Positive serology for Hepatitis B (HB) defined as a positive test for HBsAg. In addition, if negative for HBsAg but HBcAb positive (regardless of HBsAb status), a HBDNA test will be performed and if positive the subject will be excluded. ***see attached monitoring criteria for HBcAb+ and HBV DNA negative subjects.
10. Other past or current malignancy. Subjects who have been free of malignancy for at least 5 years, or have a history of completely resected non-melanoma skin cancer, or successfully treated in situ carcinoma are eligible.
11. Requirement for treatment with a strong CYP3A4/5 and/or CYP2D6 inhibitor.
12. Significant concurrent, uncontrolled medical condition including, but not limited to, renal, hepatic, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological, cerebral or psychiatric disease which in the opinion of the investigator may represent a risk for the patient.
13. Inability to swallow capsules or tablets, or disease significantly affecting gastrointestinal function and/or inhibiting small intestine absorption.
14. Chronic or current infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment such as, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection with bronchiectasis, tuberculosis.
15. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura.
16. Central nervous system involvement with CLL.
17. Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones, stable chronic liver disease per investigator assessment).
18. Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half lives or 4 weeks prior to enrollment, whichever is longer, or currently participating in any other interventional clinical study.
19. Prior treatment with anti-CD20 monoclonal antibody or alemtuzumab within 3 months prior to the start of therapy.
20. History of significant cerebrovascular disease in the past 6 months or ongoing event with active symptoms or sequelae.
*** If HBV DNA is negative, subject may be included but must undergo at least every 2 month HBV DNA PCR testing from the start of treatment during the treatment course. Prophylactic antiviral therapy may be initiated at the discretion of the investigator.
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1. Intervento di chirurgia maggiore entro 3 settimane dalla registrazione.
2. Linfoma del sistema nervoso centrale noto.
3. Storia di ictus o emorragia intracranica entro i 6 mesi prima della registrazione.
4. Terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (phenprocoumon).
5. Malattie cardiache clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) definita secondo la New York Heart Association Functional Classification.
6. Vaccinazione tramite vaccini vivi e attenuati entro 4 settimane dalla registrazione.
7. Positività nota al virus dell’immunodeficienza umano (HIV), al virus dell’epatite C (HCV): i pazienti con sierologia positiva per l’epatite C - a meno che il test HCV(RNA) non sia confermato negativo - o qualsiasi altra infezione sistemica attiva non controllata che richiede una terapia con antibiotici endovenosi.
8. Qualsiasi malattia, condizione medica o disfunzione d’organo che metta a rischio di vita il paziente e che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del soggetto, possa interferire con l’assorbimento o il metabolismo delle capsule di Ibrutinib, o possa mettere a rischio il raggiungimento degli obiettivi dello studio.
9. Test sierologico positivo a epatite B (HB), definito come test positivo per HBsAg. Inoltre, se il test risulta negativo per HBsAg ma positivo per HBcAb (a prescindere dallo status di HBsAb) sarà effettuato il test su HBDNA e se positivo il soggetto sarà escluso. ***vedere i criteri di monitoraggio allegati per i pazienti HBcAB+ e HBV DNA negativi.
10. Altro tipo di malignità concomitante o passata. I soggetti che non abbiano avuto malignità per almeno cinque anni o che abbiano una storia di cancro della pelle (non melanoma) completamente asportato o un carcinoma in situ trattato con successo sono eleggibili.
11. Trattamento necessario con forti inibitori CYP3A4/5 e/o CYP2D6.
12. Condizioni mediche significative non controllate, concomitanti che includono ma non sono circoscritte a malattie renali, epatiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o psichiatriche, che a giudizio dello sperimentatore possono rappresentare un rischio per il paziente.
13. Incapacità di ingerire capsule o compresse, o malattia che colpisce significativamente la funzionalità gastrointestinale e/o inibisce l’assorbimento da parte dell’intestino tenue.
14. Malattie infettive croniche o in corso, che necessitano di trattamento sistemico con antibiotici, antifungini o antivirali, come, ma non circoscritte a, infezioni renali croniche, infezioni toraciche croniche, bronchiectasia, tubercolosi.
15. Anemia emolitica autoimmune non controllata o porpora trombocitopenia idiopatica.
16. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con la LLC.
17. Soggetti che abbiano una malattia epatica o biliare attiva e concomitante (con l’eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli alla cistifellea asintomatici, malattia epatica cronica stabile a giudizio dello sperimentatore).
18. Trattamento con qualsiasi sostanza nota non in commercio o terapia sperimentale entro 5 emivite o 4 settimane prima dell’arruolamento, qualunque dei due duri di più, o partecipazione attuale a qualsiasi altro studio clinico interventistico.
19. Precedente trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD20 o alemtuzumab entro 3 mesi prima dell’inizio della terapia.
20. Storia di patologia cerebrovascolare significativa nei 6 mesi precedenti o evento in corso con sintomi attivi o sequelae.
*** se HBV DNA è negativo, il soggetto può essere incluso ma deve essere sottoposto almeno ogni 2 mesi al test HBV DNA PCR dall’inizio del trattamento durante il percorso di trattamento. Può essere effettuata una terapia antivirale profilattica a discrezione dello sperimentatore.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To estimate the Overall Survival (OS) in terms of number of patients with high risk CLL alive at 36 months after the induction therapy with Ibrutinib plus Ofatumumab followed by maintenance with Ibrutinib as a single agent or transplantation. |
| Valutare l'Overall Survival (OS) in termini di pazienti con LLC ad alto rischio vivi a 36 mesi dopo la terapia di induzione con Ibrutinib ed Ofatumumab, seguita da mantenimento con Ibrutinib come singolo agente o trapianto. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 36 months after induction therapy |
| A 36 mesi dopo la terapia d'induzione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To estimate the Overall Response Rate (ORR) in terms of number of patients in CR/PR at the end of induction therapy.
2. To estimate the Progression-Free Survival (PFS) at 60 months.
3. To estimate the Complete Remission (CR) rate in terms of number of patients in CR after the induction therapy with Ibrutinib plus Ofatumumab.
4. To estimate the Event-Free Survival (EFS) at 60 months.
5. To evaluate the impact of the treatment received after the induction therapy on the survival outcomes (PFS, OS, EFS).
6. To estimate Minimal Residual Disease (MRD) in terms of rate of MRD-negative CRs at the end of induction therapy and after SCT or Ibrutinib maintenance therapy for patients in CR
7. Safety profile and tolerability of the combination of Ofatumumab and Ibrutinib and the ibrutinib as maintenance in terms of type, frequency, severity and relationship of adverse events (AEs).
8. To evaluate the clinical and biologic characteristics of patients who are refractory to the treatment or will progress on treatment in terms of enlargement of lymph nodes and/or spleen.
9. to evaluate the feasibility of transplant in terms of number of patients who undergo transplant and time of engraftment and the role of transplant in terms of incidence of acute and chronic graft versus host disease and transplant related mortality rate after induction with ibrutinib and ofatumumab.
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1. Valutare il tasso di Overall Response Rate (ORR) in termini di numero di pazienti in CR/PR alla fine della terapia d'induzione..
2. Valutare la Progression Free Survival (PFS) a 60 mesi.
3. Stimare il tasso di RC in termini di numero di pazienti in RC dopo la terapia di induzione con Ibrutinib ed Ofatumumab.
4. Stimare l' Event Free Survival (EFS) a 60 mesi.
5. Valutare l'impatto del trattamento ricevuto dopo la terapia d'induzione sugli outcome di sopravvivenza (PFS, OS, EFS).
6. Valutare la malattia minima residua (MMR) in termini di tasso di RC MMR negativa alla fine della terapia d'induzione e dopo trapianto o mantenimento con Ibrutinib per i pazienti in RC.
7. Profilo di sicurezza e tollerabilità della combinazione di Ofatumumab ed Ibrutinib e Ibrutinib come mantenimento in termini di tipo, frequenza, severità e correlazione degli eventi avversi (AE).
8. Valutare le caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti refrattari al trattamento o che continuano il trattamento in termini di ingrossamento dei linfonodi e/o della milza.
9. Valutare la fattibilità del trapianto in termini di numero di pazienti che si sottopongono a trapianto e tempo di attecchimento e ruolo del trapianto in termini di rigetto acuto e cronico e tasso di mortalità
dopo l'induzione con Ibrutinib ed Ofatumumab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| By the end of the study |
| Entro la fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 44 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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