E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Uncontrolled asthma |
Asma no controlado |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Uncontrolled asthma |
Asma no controlado |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003553 |
E.1.2 | Term | Asthma |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate the superiority of CHF 5993 100/6/12.5 pMDI compared to CHF 1535 100/6 pMDI in terms of change from baseline in pre-dose FEV1 at Week 26.
- To demonstrate the reduction of moderate and severe asthma exacerbations rate with CHF 5993 100/6/12.5 pMDI compared to CHF 1535 100/6 pMDI during the entire 52-week treatment period. |
- Demostrar la superioridad de CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI en términos de cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado (FEV1) previo a la dosis en la semana 26.
- Demostrar la reducción de la tasa de exacerbaciones del asma moderadas e intensas con CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI durante todo el período de tratamiento de 52 semanas. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives:
- To demonstrate the superiority of CHF 5993 100/6/12.5 pMDI compared to CHF 1535 100/6 pMDI in terms of change from baseline in peak FEV1 within 3 hours post-dose at Week 26.
- To demonstrate the superiority of CHF 5993 100/6/12.5 compared to CHF 1535 100/6 in terms of change from baseline in morning PEF averaged over 26-week treatment period.
- To demonstrate the reduction of severe asthma exacerbations rate with CHF 5993 100/6/12.5 pMDI compared to CHF 1535 100/6 pMDI during the entire 52-week treatment period in the pooled analysis of CCD-05993AB1-03 and CCD-05993AB2-02 trials.
Secondary Objectives
- To perform a population PK analysis (in a subset of patients treated with CHF 5993 pMDI) investigating the inter-subject variability in the drug exposure and the effects of selected covariates on PK parameters of BDP, FF and GB.
- To assess the safety and tolerability of the study treatments. |
Objetivos secundarios clave
- Demostrar la superioridad de CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI en términos de cambio desde el inicio en el FEV1 máximo en las 3 h siguientes a la dosis en la semana 26.
- Demostrar la superioridad de CHF 5993 100/6/12,5 en comparación con CHF 1535 100/6 en términos de cambio desde el inicio en el FEM matutino promediado a lo largo del período de tratamiento de 26 semanas.
- Demostrar la reducción de la tasa de exacerbaciones intensas del asma con CHF 5993 100/6/12,5 por pMDI en comparación con CHF 1535 100/6 por pMDI durante todo el período de tratamiento de 52 semanas en el análisis combinado de los ensayos CCD 05993AB1-03 y CCD-05993AB2-02.
Objetivos secundarios:
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los tratamientos del estudio.
- Realizar un análisis FC de la población en un subconjunto de pacientes tratados con CHF 5993 investigando la variabilidad interindividual en la exposición al (..) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient' s written informed consent obtained prior to any study-related procedures.
2. Male or female patients aged greater than or equal to 18 and ≤75 years.
3. Patients must have a documented history of asthma for at least 1 year and asthma must have been diagnosed before the patient's age of 40.
4. Patients with uncontrolled asthma with double therapy only on medium doses of ICS in combination with a β2 long-acting bronchodilator (>500-1000 daily dose BDP non-extrafine or estimated clinical comparable dose plus formoterol 24 µg or salmeterol 100 µg or vilanterol 25 µg) at a stable dose for at least 4 weeks prior to screening.
5. Patients with a pre-bronchodilator FEV1 <80% of their predicted normal value, after appropriate washout from bronchodilators, at the screening and randomization visits.
6. Patients with a positive response to a reversibility test at screening, defined as ΔFEV1>12% and >200mL over baseline 10-15 minutes after inhaling 400 µg of salbutamol pMDI.
7. Patients with uncontrolled asthma evidenced by a score at the Asthma Control Questionnaire 7 © (ACQ-7) ≥1.5 (this criterion must be met at screening and at the end of the run-in period).
8. A documented history of one or more asthma exacerbations requiring treatment with systemic corticosteroids or emergency department visit or in-patient hospitalization in the previous 12 months.
9. A co-operative attitude and ability:
- to be trained to correctly use the pMDI inhalers;
- to perform all trial related procedures including technically acceptable pulmonary function tests;
- to correctly use the electronic diary/peak flow meter. |
1. Consentimiento informado por escrito del paciente obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Pacientes de sexo masculino o femenino ≥ 18 y ≤ 75 años.
3. Los pacientes deben tener antecedentes documentados de asma durante al menos 1 año y el asma debe haber sido diagnosticada antes de que el paciente cumpliese 40 años.
4. Pacientes con asma no controlada con tratamiento doble solo de dosis medias de corticosteroides inhalados (ICS) en combinación con un broncodilatador β2 de acción prolongada (dosis diaria > 500-1000 μg de DPB no extrafino o dosis clínica comparable estimada más formoterol 24 μg o salmeterol 100 μg o vilanterol 25 µg) a una dosis estable durante, al menos, 4 semanas antes de la selección.
5. Pacientes con un volumen espiratorio forzado (FEV1) antes del broncodilatador < 80 % de su valor normal previsto, después de un reposo farmacológico adecuado de los broncodilatadores, en las visitas de selección y aleatorización.
6. Pacientes con una respuesta positiva a una prueba de reversibilidad en la selección, definida como ΔFEV1 > 12 % y > 200 ml a lo largo de los 10-15 minutos iniciales después de inhalar 400 μg de salbutamol por pMDI.
Nota: En caso de que no se cumpla en umbral de reversibilidad en la selección, se puede repetir la prueba una vez antes de la aleatorización.
7. Pacientes con asma no controlada evidenciado por una puntuación en el Asthma Control Questionnaire 7© (ACQ-7) ≥ 1,5 (este criterio debe cumplirse en la selección y al final del período de preinclusión).
8. Antecedentes documentados de una o más exacerbaciones del asma que requiriesen tratamiento con corticosteroides sistémicos, una visita al servicio de urgencias o la hospitalización del sujeto en los 12 meses anteriores.
9. Capacidad y actitud de cooperación:
- para recibir formación sobre el uso correcto de los inhaladores pMDI;
- para realizar todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluidas pruebas de la función pulmonar aceptables técnicamente;
- para usar correctamente el diario electrónico/medidor de flujo máximo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inability to carry out pulmonary lung function testing, to comply with study procedures or with study treatment intake.
2. Run-in compliance < 50% at randomisation.
3. History of near fatal asthma or of a past hospitalisation for asthma in intensive care unit which, in the judgement of the investigator, may place the patient at undue risk.
4. Hospitalisation, emergency room admission or use of systemic corticosteroids for an asthma exacerbation in the 4 weeks prior to screening visit or during the run-in period.
5. Patients with any asthma exacerbation or respiratory tract infection in the 4 weeks prior to the screening visit or during run-in period.
6. Any change in dose, schedule or formulation of the combination ICS plus LABA in the 4 weeks prior to screening visit.
7. Patients using systemic corticosteroid medication in the 4 weeks prior to screening or slow release corticosteroids in the 12 weeks before screening.
8. Patients who suffer from COPD as defined by the current GOLD guidelines.
9. History of a diagnosis of cystic fibrosis, bronchiectasis or alpha-1 antitrypsin deficiency, or any other significant lung disease which may interfere with study evaluations.
10. Current smokers or ex-smokers with total cumulative exposure equal or more than 10 pack-years or having stopped smoking one year or less prior to screening visit.
11. Patients who have clinically significant cardiovascular condition according to investigator's judgement
12. An abnormal and clinically significant 12-lead ECG that results in active medical problem which may impact the safety of the patient according to investigator's judgement.
13. Patients whose electrocardiogram (12-lead ECG) shows QTcF >450 ms for males or QTcF >470 ms for females at screening or at randomisation visits (criterion not applicable for patient with pacemaker or permanent atrial fibrillation).
14. Patients with a medical history or current diagnosis of narrow-angle glaucoma, symptomatic prostatic hypertrophy, urinary retention bladder neck obstruction that, in the opinion of the investigator, would prevent use of anticholinergic agents.
15. Other severe acute or chronic medical or malignancy or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study.
16. Patients having received a vaccination within 2 weeks prior to screening or during the run-in.
17. Patients mentally or legally incapacitated, or patients accommodated in an establishment as a result of an official or judicial order.
18. Patients with a history of alcohol or drug abuse within two years prior to the start of the study.
19. Patients with known intolerance/hypersensitivity or contra-indication to treatment with ß2-agonists, inhaled corticosteroids, anticholinergics or propellant gases/excipients.
20. Patients with major surgery in the 3 months prior to screening visit or planned surgery during the trial.
21. Patients treated with non-potassium sparing diuretics (unless administered as a fixed-dose combination with a potassium conserving drug or changed to potassium sparing before the screening), non-selective beta-blocking drugs, quinidine, quinidine-like anti arrhythmics, or any medication with a QTc prolongation potential or a history of QTc prolongation.
22. Patients treated with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and tricyclic antidepressants.
23. Patients being treated with monoclonal antibodies (e.g. anti-IgE or anti-IgG antibodies) or biological drugs.
24. Patients who are receiving any therapy that could interfere with the study drugs according to investigator's opinion.
25. Pregnant or lactating women and all women physiologically capable of becoming pregnant (i.e. women of childbearing potential) unless are willing to use one or more highly effective contraceptive measures.
26. Patients who have received an investigational drug within 2 months or six half-lives (whichever is greater) prior to screening visit, or have been previously randomized in this trial, or are currently participating in another clinical trial. |
1. Incapacidad de llevar a cabo pruebas de función pulmonar, cumplir con los procedimientos del estudio o con el consumo del tratamiento del estudio.
2. Cumplimiento de la preinclusión < 50 % en la aleatorización.
3. Antecedentes de asma casi mortal o de una hospitalización anterior por asma en una unidad de cuidados intensivos que, a criterio del investigador, pueden poner al paciente en una situación de riesgo indebido.
4. Hospitalización, ingreso en urgencias o uso de corticosteroides sistémicos para una exacerbación del asma en las 4 semanas previas a la visita de selección o durante el período de preinclusión.
5. Pacientes con cualquier exacerbación del asma o infección de las vías respiratorias en las 4 semanas previas a la visita de selección o durante el período de preinclusión.
6. Cualquier cambio en la dosis, programación o formulación de la combinación de ICS más LABA en las 4 semanas previas a la visita de selección.
7. Pacientes que utilicen corticosteroides sistémicos en las 4 semanas previas a la selección o corticosteroides de liberación lenta en las 12 semanas previas a la selección.
8. Pacientes que sufran EPOC, tal como se define en las directrices GOLD vigentes.
9. Antecedentes de diagnóstico de fibrosis quística, bronquiectasia, deficiencia de alfa-1 antitripsina o cualquier otra enfermedad pulmonar importante que pueda interferir con las evaluaciones del estudio.
10. Fumadores actuales o exfumadores con una exposición acumulativa total igual o superior a 10 cajetillas-año o que han dejado de fumar un año o menos antes de la visita de selección.
11. Pacientes que tienen una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa de acuerdo con el criterio de investigador.
12. Un ECG de 12 derivaciones anómalo y clínicamente significativo que tiene como consecuencia un problema médico activo que puede afectar a la seguridad del paciente de acuerdo con el criterio del investigador.
13. Pacientes cuyo electrocardiograma (ECG de 12 derivaciones) muestre un intervalo QTcF [fridericia - QTc corregido] > 450 ms en el caso de los hombres o un intervalo QTcF > 470 ms en el caso de las mujeres en las visitas de selección o aleatorización (criterio no aplicable para pacientes con un marcapasos o una fibrilación auricular permanente).
14. Pacientes con antecedentes médicos o diagnóstico actual de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática sintomática u obstrucción del cuello vesical que provoca retención urinaria que, en opinión del investigador, impedirían el uso de agentes anticolinérgicos.
15. Otra anomalía de laboratorio o afección médica, neoplásica o psiquiátrica grave, aguda o crónica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del medicamento del estudio o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, haría que el sujeto resultase inadecuado para incorporarse a este estudio.
16. Pacientes que han recibido una vacuna en las 2 semanas previas a la selección o durante la preinclusión.
17. Pacientes discapacitados metal o legalmente, o pacientes alojados en una institución como resultado de una orden judicial u oficial.
18. Pacientes con antecedentes de abuso del alcohol o las drogas en los dos años previos al comienzo del estudio.
19. Pacientes con intolerancia/hipersensibilidad conocida o contraindicación respecto al tratamiento con agonistas ß2, corticosteroides inhalados, anticolinérgicos o excipientes/gases propulsores.
20. Pacientes que se realizaron una cirugía mayor en los 3 meses previos a la visita de selección o tienen una cirugía planificada durante el ensayo.
21. Pacientes tratados con diuréticos no ahorradores del potasio (salvo que se administren como una combinación de dosis fija con un medicamento conservador del potasio o cambien a un ahorrador del potasio antes de la selección), medicamentos betabloqueantes no selectivos, quinidina, antiarrítmicos similares a la quinidina o cualquier medicamento con un potencial de prolongación del intervalo QTc o antecedentes de prolongación del intervalo QTc.
22. Pacientes tratados con MAOI y antidepresivos tricíclicos.
23. Pacientes tratados con anticuerpos monoclonales (p. ej., anticuerpos anti-IgE o anti-IgG) o medicamentos biológicos.
24. Pacientes que reciben cualquier tratamiento que podría interferir con los medicamentos del estudio, de acuerdo con la opinión del investigador.
25. Mujeres embarazadas o que estén amamantando y todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres con capacidad para tener hijos) SALVO que estén usando uno o más de los siguientes métodos anticonceptivos de elevada eficacia.
26. Pacientes que han recibido un medicamento en fase de investigación en los 2 meses o seis semividas (lo que sea superior) previos a la visita de selección, o que han sido previamente aleatorizados en este ensayo, o están participando en otro(..) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change from baseline in pre-dose FEV1 at Week 26
- Moderate and severe exacerbations rate over 52 weeks of treatment |
- Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado (FEV1) previo a la dosis en la semana 26.
- Exacerbaciones del asma moderadas e intensas durante todo el período de tratamiento de 52 semanas. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
26 weeks and 52 weeks |
Semana 26 y semana 52. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in peak FEV1 (within 3 hours post dosing) at Week 26.
- Change from baseline in morning PEF measured by patients at home over the 26-week treatment period.
- Severe exacerbations rate over 52 weeks of treatment in a pre-specified pooled analysis of the two pivotal studies CCD-5993AB1-03 and CCD-05993AB2-02
- PK analysis
- Safety variables, AEs, ADRs |
- Cambio desde el inicio en el volumen espiratorio forzado máximo (FEV1 máximo) en las 3 horas siguientes a la dosis en la semana 26.
- Exacerbaciones intensas del asma durante todo el período de tratamiento de 52 semanas en el análisis combinado de los ensayos CCD 05993AB1-03 y CCD-05993AB2-02.
- Análisis farmacocinético
- Variables de seguridad, AAs, ADRs |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
26 weeks and 52 weeks
Plasma levels measured in week 4 & 40
Safety throughout the study |
Semana 26 y semana 52
Medidas de niveles de plasma en la semana 4 y 40
Seguridad a lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 134 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belarus |
Bulgaria |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Lithuania |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Última visita del último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |