| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRCA Mutated Ovarian Cancer Patients |
| Pacientes con cáncer de ovario con mutación de BRCA. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the real world clinical effectiveness of olaparib maintenance monotherapy by investigator assessed progression free survival (PFS) in patients with BRCAm ovarian cancer. |
| Evaluar la eficacia clínica de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en un contexto real, según la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador, en pacientes con cáncer de ovario BRCAm |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the real world clinical effectiveness of olaparib maintenance monotherapy by investigator assessed progression free survival (PFS) in a subset of at least 50 patients with sBRCAm disease using RECIST criteria.
- To assess the real world clinical effectiveness of olaparib maintenance monotherapy by assessment of:
a) overall survival (OS),
b) time to investigator- assessed second progression (PFS2), or death, in patients with BRCAm ovarian cancer.
- To assess the real world clinical effectiveness of olaparib maintenance monotherapy by assessment of a) time to first subsequent therapy or death (TFST), b) time to second subsequent therapy or death (TSST) and c) time to olaparib discontinuation or death (TDT) in patients with BRCAm ovarian cancer. |
-Evaluar la eficacia clínica de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en un contexto real, según la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador, en un subgrupo de un mínimo de 50 pacientes con enfermedad sBRCAm mediante los criterios RECIST.
-Evaluar la eficacia clínica de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en un contexto real a través de la evaluación de:
a) supervivencia general (SG);
b) tiempo hasta la segunda progresión evaluada por el investigador (SSP2) o la muerte en pacientes con cáncer de ovario BRCAm.
-Evaluar la eficacia clínica de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en un contexto real a través de la evaluación de a) tiempo hasta el primer tratamiento siguiente o la muerte (TFST); b) tiempo hasta el segundo tratamiento siguiente o la muerte (TSST); y c) tiempo hasta la interrupción de olaparib o la muerte (TDT) en pacientes con cáncer de ovario BRCAm. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures
2. Age 18 years or over
3. Documented germline or somatic mutation in BRCA1 or BRCA2 genes that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function). Genetic counselling for patients with germline BRCA mutations should be performed according to local regulations
4. Patients with platinum sensitive relapsed high grade epithelial ovarian cancers (including primary peritoneal and/or fallopian tube cancer)
Platinum sensitive disease is defined as disease progression ?6 months after completion of their last dose of platinum based chemotherapy
5. Patients should have received at least 2 previous lines of platinum containing therapy prior to enrolment:
For the last chemotherapy course immediately prior to enrolment on the study, patients must be, in the opinion of the investigator, in response (partial or complete radiological response) and no evidence of a rising CA-125, following completion of this chemotherapy course.
6. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days of enrolment, as defined below:
Haemoglobin ? 10.0 g/dL with no blood transfusions in the past 28 days
Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L
Platelet count ? 100 x 109/L
7. Total bilirubin ? 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN), Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ? 2.5 x institutional ULN unless liver metastases are present in which case they must be ? 5x ULN
8. Creatinine clearance > 50 ml/min (calculated)
9. Patients must be postmenopausal or have evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential |
1. Prestación de un consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Edad mínima de 18 años
3. Mutación documentada en la línea germinal o somática de los genes BRCA1 o BRCA2 con pronóstico de ser deletérea o con sospecha de serlo (se conoce o se prevé que es perjudicial/causa la pérdida de la función)
? Debe ofrecerse un asesoramiento genético a las pacientes con mutaciones de BRCA en la línea germinal, de acuerdo con la normativa local
4. Pacientes con cáncer epitelial de ovario de grado alto recidivante y sensible al platino (que incluyen el cáncer primario del peritoneo y/o de las trompas de Falopio)
? La enfermedad sensible al platino se define por la progresión de la enfermedad ? 6 meses después de la finalización de la última dosis de quimioterapia basada en platino
5. Las pacientes deben haber recibido por lo menos 2 líneas previas de tratamiento basado en platino antes de la inscripción:
? Con respecto al último ciclo de quimioterapia inmediatamente anterior a la inscripción en el estudio, las pacientes deben estar en respuesta (respuesta radiológica parcial o completa), en opinión del investigador, y sin signos de aumento del CA-125 tras la finalización de este ciclo de quimioterapia
6. Las pacientes deben presentar una función normal de los órganos y la médula ósea, medida en un plazo de 28 días antes de la inscripción, tal como se define a continuación:
? Hemoglobina ? 10,0 g/dl sin transfusiones de sangre en los últimos 28 días
? Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) ? 1,5 x 109/l
? Número de trombocitos ? 100 x 109/l
7. Bilirrubina total ? 1,5 x límite superior de la normalidad institucional (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ? 2,5 x LSN institucional excepto en presencia de metástasis hepáticas, en cuyo caso deberán ser ? 5 x LSN
8. Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado)
9. Las pacientes deberán ser posmenopáusicas, y, en el caso de mujeres en edad fértil, estas deberán presentar pruebas de su infertilidad |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another clinical study with an investigational product during the most recent chemotherapy course
2. Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product
3. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) or major surgery within 3 weeks prior to olaparib treatment. Major surgery within 3 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery
4. Persistent toxicities Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2 caused by previous cancer therapy, excluding alopecia
5. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia
6. Immuno-compromised patients e.g. Human Immunodeficiency Virus (HIV) requiring treatment or active Hepatitis B or C
7. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days
8. Patients considered to be at a high medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, systemic disease or active, uncontrolled infection.
9. Currently pregnant (confirmed with a positive pregnancy test) or breastfeeding |
1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el ciclo de quimioterapia más reciente
2. Pacientes con una hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto
3. Pacientes que reciban quimioterapia o radioterapia sistémica de cualquier tipo (excepto por motivos paliativos) o se sometan a cirugía mayor en las 3 semanas anteriores al tratamiento con olaparib. Cirugía mayor en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
4. Toxicidades persistentes de grado 2 según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) provocadas por el tratamiento antineoplásico anterior, excluyendo la alopecia
5. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda
6. Pacientes inmunodeprimidos, p. ej. con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que requieren tratamiento o con hepatitis B o C activa
7. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. La paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes del estudio y durante este, siempre y cuando la administración se inicie un mínimo de 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal, a menos que se considere que han recibido el tratamiento definitivo para tratarla y muestren signos de enfermedad estable clínicamente durante 28 días
8. Pacientes que se considere que están bajo un riesgo médico alto debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica o activa o una infección no controlada
9. Pacientes embarazadas en ese momento (con confirmación mediante una prueba de embarazo con resultado positivo) o en periodo de lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS (Progression Free Survival) is defined as the time from first dose until the date of objective radiological disease progression or death (by any cause in the absence of disease progression) regardless of whether the patient withdraws from therapy or receives another anticancer therapy prior to disease progression. Patients who have not progressed or died at the time of analysis will be censored at the time of the latest date of assessment from their last evaluable efficacy assessment. However, if the patient progresses or dies after two or more missed visits, the patient will be censored at the time of the latest evaluable assessment. Given the scheduled visit assessment scheme, two missing visits will equate to more than 26 weeks since the previous RECIST assessment, allowing for early and late visits. If the patient has no evaluable visits or does not have a baseline assessment they will be censored at day 1 unless they die within two visits of baseline (25 weeks allowing for visit window).
The PFS time will always be derived based on scan/assessment dates not visit dates. Assessments/scans contributing towards a particular visit may be performed on different dates. The following rules will be applied:
? Date of progression will be determined based on the earliest of the assessment/scan dates of the component that triggered the progression.
? When censoring a patient for PFS the patient will be censored at the latest of the assessment/scan dates contributing to a particular overall visit assessment.
Overall visit assessments will be determined for each assessment (scheduled or unscheduled) and will contribute to the derivation of PFS.
Objective progression is defined as at least a 20% increase in the sum of the diameters of the target lesions (compared to previous minimum sum) and an absolute increase of > 5 mm, or an overall non-target lesion assessment of progression or a new lesion. |
La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la fecha de la progresión radiológica objetiva de la enfermedad o la muerte (por cualquier causa en ausencia de progresión de la enfermedad), con independencia de si la paciente se retira del tratamiento o recibe otro tratamiento antineoplásico antes de la progresión de la enfermedad. Las pacientes que no hayan progresado o hayan muerto en el momento del análisis se censurarán en el momento de la última fecha de la evaluación de su última evaluación de la eficacia evaluable. Sin embargo, si la paciente experimenta una progresión o muere después de haber faltado a dos o más visitas, se censurará en el momento de su última evaluación evaluable. Según el esquema de evaluaciones de las visitas programadas, la omisión de dos visitas equivale a más de 26 semanas desde la última evaluación según RECIST, teniendo en cuenta las visitas tempranas y tardías. Si la paciente no tiene visitas evaluables o si no tiene una evaluación inicial, se censurará el día 1 a menos que muera en el plazo de dos visitas después del inicio (25 semanas teniendo en cuenta el intervalo entre visitas).
El tiempo de SSP se calculará siempre en función de las fechas de las exploraciones por imágenes/evaluaciones, no de las fechas de las visitas. Las evaluaciones/exploraciones por imágenes que contribuyan a una visita en particular pueden realizarse en fechas diferentes. Se aplicarán las siguientes reglas:
? La fecha de progresión se determinará según la fecha más temprana de la evaluación/exploración por imágenes del componente que desencadenó la progresión.
? Cuando se censure a una paciente para la SSP, se censurará en la última de las fechas de evaluación/exploración por imágenes que contribuyen a una evaluación general concreta en una visita.
Las evaluaciones generales en las visitas se determinarán en cada evaluación (programada o no programada) y contribuirán a la derivación de la SSP.
La progresión objetiva se define por un aumento mínimo del 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana (en comparación con la suma mínima anterior) y un aumento absoluto > 5 mm, o una evaluación de progresión global en lesiones no diana, o una lesión nueva. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of progression |
| Fecha de Progresión |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS)
Overall survival is defined as the time from the date of first dose until death due to any cause. Any patient not known to have died at the time of analysis will be censored based on the last recorded date on which the patient was known to be alive.
Time from randomisation to second progression (PFS2)
Time from first dose to second progression is defined as the time from the date of first dose to the earliest of the progression event subsequent to that used for the primary variable PFS or death. The date of second progression will be recorded by the investigator and defined according to local standard clinical practice and may involve any of objective radiological, symptomatic, CA-125 progression or death. Second progression status will be reviewed every 24 weeks following the progression event used for the primary variable PFS (the first progression) and status recorded. Patients alive and for whom a second disease progression has not been observed should be censored at the last time known to be alive and without a second disease progression, i.e. censored at the last assessment for progression date if the patient has not had a second progression or death).
Time to first subsequent chemotherapy or death (TFST)
As a supportive summary to PFS, time to start of first subsequent chemotherapy or death will be assessed. Time to first subsequent chemotherapy or death is defined as the time from the date of first dose to the earlier of first subsequent chemotherapy start date, or death date. Any patient not known to have had a further subsequent therapy or death will be censored at the last known time to have not received subsequent chemotherapy.
Time to study treatment discontinuation or death (TDT)
Time to study treatment discontinuation or death (TDT) will be assessed. TDT is defined as the time from the date of first dose to the earlier of the date of study treatment discontinuation or death. Any patient not known to have died at the time of analysis and not known to have discontinued study treatment will be censored based on the last recorded date on which the patient was known to be alive.
Time to second subsequent chemotherapy or death (TSST)
As a supportive summary to PFS2, time to start of second subsequent chemotherapy or death will be assessed. Time to second subsequent chemotherapy or death is defined as the time from the date of first dose to the earlier of the date of second subsequent chemotherapy start date, or death date. Any patient not known to have had a further second subsequent therapy or death will be censored at the last known time to have not received second subsequent chemotherapy. |
Supervivencia general
La supervivencia general se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa. Si en el momento del análisis se desconoce si alguna paciente ha fallecido, esta se censurará según la última fecha registrada en la que se supiese que estaba viva.
Nota: Se efectuarán llamadas para determinar la supervivencia en la semana posterior a la fecha de interrupción (DCO) para el análisis, y si se confirma que las pacientes están vivas, o si la fecha de la muerte es posterior a la DCO, se censurarán en la fecha de la DCO.
Tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la segunda progresión (SSP2)
El periodo de tiempo desde la primera dosis hasta la segunda progresión se define como el periodo de tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta el primer acontecimiento de progresión posterior al utilizado para la variable principal de SSP o la muerte. El investigador registrará la fecha de la segunda progresión, la cual se definirá según la práctica clínica estándar local y puede incluir progresión radiológica objetiva, sintomática, de CA-125 o la muerte. El estado de la segunda progresión se revisará cada 24 semanas tras el acontecimiento de progresión utilizado para la variable principal de SSP (la primera progresión) y el estado registrados. Las pacientes vivas en las que no se haya detectado una segunda progresión de la enfermedad deben censurarse en la última fecha conocida en la que estuvieran vivas y sin una segunda progresión de la enfermedad (es decir, deben censurarse en la última fecha de la evaluación de la progresión si no han experimentado una segunda progresión o no han muerto).
Tiempo hasta la primera quimioterapia siguiente o la muerte (TFST)
El tiempo transcurrido hasta el inicio de la primera quimioterapia siguiente o la muerte se evaluará como resumen de apoyo a la SSP. El tiempo hasta la primera quimioterapia siguiente o la muerte se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de inicio de la primera quimioterapia siguiente o la fecha de la muerte. Aquellas pacientes de las que se desconozca si han comenzado otro tratamiento posterior o han fallecido se censurarán en la última fecha con conocimiento de no haber recibido una quimioterapia siguiente.
Tiempo hasta la interrupción del tratamiento del estudio o la muerte (TDT)
Se evaluará el tiempo hasta la interrupción del tratamiento del estudio o la muerte (TDT). El TDT se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y la más temprana de las fechas de interrupción del tratamiento del estudio o la muerte. Si en el momento del análisis se desconoce si alguna paciente ha fallecido o ha interrumpido el tratamiento del estudio, esta se censurará según la última fecha registrada en la que se supiese que estaba viva.
Tiempo hasta la segunda quimioterapia siguiente o la muerte (TSST)
El tiempo transcurrido hasta el inicio de la segunda quimioterapia siguiente o la muerte se evaluará como resumen de apoyo a la SSP2. El tiempo hasta la segunda quimioterapia siguiente o la muerte se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de inicio de la segunda quimioterapia siguiente o la fecha de la muerte. Aquellas pacientes de las que se desconozca si han comenzado un segundo tratamiento posterior o han fallecido se censurarán en la última fecha con conocimiento de no haber recibido una segunda quimioterapia siguiente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall Survival, TFST, TDT and TSST will be assessed from date of first dose until the specific event or death.
Time from randomisation to second progression (PFS2) will be assessed every 12 weeks |
Supervivencia global, TFST, TDT, y TSST se evaluará desde el primer tratamiento o la muerte.
Tiempo desde la randomización hasta la segunda progresión (SSP2) cada 12 semanas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Kuwait |
| Poland |
| Portugal |
| Qatar |
| Romania |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| Taiwan |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as ?the last visit of the last patient undergoing the study?. |
| LVLP |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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