E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hypercholesterolemia |
Hipercolesterolemia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hypercholesterolemia |
Hipercolesterolemia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020604 |
E.1.2 | Term | Hypercholesterolemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of alirocumab in comparison with placebo in the reduction of calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in patients with diabetes treated with insulin and with hypercholesterolemia at high cardiovascular risk not adequately controlled on maximally tolerated LDL-C lowering therapy.
To evaluate the safety and tolerability of alirocumab in patients with diabetes treated with insulin. |
• Demostrar la superioridad del alirocumab en comparación con placebo en la reducción del colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein cholesterol, C-LDL) calculado tras 24 semanas de tratamiento en pacientes con diabetes tratados con insulina y con hipercolesterolemia que presentan alto riesgo cardiovascular y no están controlados adecuadamente con su tratamiento para la reducción del C-LDL a la dosis máxima tolerada
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del alirocumab en pacientes con diabetes tratados con insulina
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate that alirocumab is superior in comparison to placebo in its effects on other lipid parameters (ie, measured LDL-C, non-high-density lipoprotein cholesterol [non-HDL-C], apolipoprotein B [Apo B], total cholesterol [TC], lipoprotein a [Lp(a)]), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglyceride (TG) levels, triglyceride rich lipoproteins (TGRL), apolipoprotein A-1 (Apo A-1), apolipoprotein CIII (Apo C-III), and LDL particle number and size). |
• Demostrar que el alirocumab es superior al placebo en sus efectos sobre otros parámetros lipídicos en las Semanas 12 y 24 (es decir, C-LDL calculado, colesterol no transportado por lipoproteínas de alta densidad [non-high-density lipoprotein cholesterol, C-no-HDL], apolipoproteína B [Apo B], colesterol total [CT], lipoproteína a [Lp(a)], colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad [high density lipoprotein cholesterol, C-HDL], niveles de triglicéridos [TG], lipoproteínas ricas en triglicéridos [LRTG], apolipoproteína A-1 [Apo A-1], apolipoproteína C-III [Apo C-III] y número y tamaño de partículas de LDL) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with type 1 or type 2 diabetes treated with insulin whose LDL-C levels are not adequately controlled with maximally tolerated lipid-modifying therapy.
LDL-C of 70 mg/dL or greater.
18 years of age or more.
Glycosylated hemoglobin (HbA1c) less than 10%.
History of cardiovascular disease (including CHD and/or CHD risk equivalents) and/or at least one additional cardiovascular risk factor. |
I 01. Pacientes con diabetes Tipo 1 o Tipo 2 tratados con insulina con niveles C-LDL no controlados adecuadamente con la pauta/dosis máxima estable de estatina tolerada por el paciente
I 02. Pacientes mayor o igual a 18 años o mayoría de edad legal en la visita de selección, lo que sea mayor.
I 03. Pacientes con C-LDL mayor o igual a 70 mg/dl
I 04. HbA1c inferior 10 %
I 05. Pacientes con antecedentes documentados de enfermedad cardiovascular (ECV) (incluyendo CPC y/o equivalentes de riesgo de CPC) y/o al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Not on a stable dose of statin or other lipid modifying therapy for at least 4 weeks prior to screening.
Triglycerides >400 mg/dL.
Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <15 mL/min/1.73 m^2 according to modification in diet of renal disease (MDRD) equation.
Currently receiving or plans to receive renal replacement therapy (for example, hemodialysis).
Change in weight of more than 5 kilograms within the prior 2 months.
Not on a stable dose/regimen of insulin or other antidiabetic drugs for the past 3 months or plans to intensify insulin regimen during the study.
Not treated with insulin for at least 6 months.
Plans to start new lipid modifying therapy or change dose of current lipid modifying therapy during the study.
Body mass index (BMI) >45 kg/m^2 or plans to undergo bariatric surgery, weight loss program, or initiate weight loss drugs during the study.
History of recent decompensation of diabetes within the prior 2 months (for example, diabetic ketoacidosis). |
• Paciente sin dosis estable de TML (incluidas estatinas u otros TML) durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección (Semana -3) o desde la selección hasta la aleatorización, a menos que sea intolerante a las estatinas, en cuyo caso no habrá estatinas durante las 4 semanas previas a la visita de selección/durante el periodo de selección.
• Tener previsto iniciar un nuevo TML en el transcurso del estudio o modificar la dosis del TML actual.
• TG en suero > 400 mg/dl (4,52 mmol/l) en la visita de selección (Semana -3).
• TFGe < 15 ml/min/1,73 m2 según la ecuación del MDRD de 4 variables en la visita de selección (Semana -3)
• Estar recibiendo actualmente o tener previsto recibir terapia de sustitución renal durante el estudio (p. ej., hemodiálisis, trasplante renal, etc).
• Peso inestable definido como una variación de > 5 kg en los 2 meses anteriores a la visita de selección, según el criterio del Investigador.
• IMC > 45 kg/m2 o tener previsto someterse a cirugía bariátrica, programa de pérdida de peso o iniciar un tratamiento con fármacos para perder peso en el transcurso del estudio.
• Pacientes no tratados con insulina durante al menos 6 meses antes de la visita de selección o que no estén recibiendo una pauta estable de insulina (es decir, un cambio en el tipo de insulina, momento/frecuencia general de las inyecciones, modo o modelo de administración como sólo basal [diabetes Tipo 2], basal-prandial, etc) durante al menos 3 meses antes de la visita de selección o posibilidad de que se requiera un cambio en el tipo/frecuencia de insulina o modo de inyección durante el periodo del estudio.
• Pacientes que no recibiesen una dosis estable de insulina durante al menos 3 meses antes de la selección (es decir, una variación de más del 30 % de la dosis de insulina diaria total a criterio del Investigador) o
posibilidad de que se requiera intensificar la pauta de insulina/hipoglucemiantes en el transcurso del estudio, según el criterio del Investigador (p. ej., adición de nuevos fármacos, tener previsto un ajuste de la dosis de insulina, etc).
• Que el paciente tome otros hipoglucemiantes que no se hayan mantenido estables durante al menos 3 meses antes de la visita de selección.
• Antecedentes de descompensación reciente de la diabetes en los 2 meses previos a la visita de selección (es decir, cetoacidosis diabética, estado hiperglucémico hiperosmolar [EHH]).
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1- Percent change in calculated LDL-C in the intent to treat (ITT) population
2- Number of patients with adverse events |
1- Cambio porcentual en el C-LDL calculado en la población por intención de tratar (IDT).
2- Parámetros de seguridad (acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento [AAAT], acontecimientos adversos de interés especial [AAIE], quejas sobre el producto, datos analíticos y constantes vitales [incluyendo el cambio en el peso corporal y el IMC]).
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- From baseline to Week 24
2- From baseline to Week 32 |
1- desde el momento basal hasta la Semana 24
2- desde el momento basal hasta la Semana 32 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Percent change in calculated LDL-C in the modified ITT (mITT) population
2- Percent change in measured LDL-C in the ITT population
3- Percent change in calculated LDL-C in the ITT population
4- Percent change in non-HDL-C in the ITT population
5- Percent change in Apo B in the ITT population
6- Percent change in total cholesterol in the ITT population
7- Proportion of patients reaching calculated LDL-C < 70 mg/dL in the mITT population
Proportion of patients reaching calculated LDL-C < 50 mg/dL in the mITT population
8- Proportion of patients reaching non-HDL < 100 mg/dL in the mITT population
Proportion of patients reaching non-HDL < 80 mg/dL in the mITT population
9- Percent change in Lp(a) in the ITT population
Percent change in HDL-C in the ITT population
10- Percent change in TG in the ITT population
Percent change in LDL-C particle number in the ITT population
Percent change in LDL-C particle size in the ITT population |
1. Cambio porcentual en el C-LDL calculado en la población por intención de tratar modificada
2. Cambio porcentual en el C-LDL medido en la población por intención de tratar
3. Cambio porcentual en el C-LDL calculado en la población por intención de tratar
4. Cambio porcentual en C-no-HDL en la población por intención de tratar
5. Cambio porcentual en la Apo B en la población por intención de tratar
6. Cambio porcentual en el colesterol total en la población por intención de tratar
7. La proporción de pacientes que alcanzan un nivel de C-LDL calculado inferior a 70 mg/dl en la población por intención de tratar modificada
8. La proporción de pacientes que alcanzan un nivel de C-LDL calculado inferior a 50 mg/dl en la población por intención de tratar modificada
9. La proporción de pacientes que alcanzan un nivel de C-no-HDL inferior a 100 mg/dl en la población por intención de tratar modificada
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- From baseline to Week 24
2- From baseline to Weeks 12 and 24
3- From baseline to Week 12
4-5-6- From baseline to Week 24
7-8- Week 24
9-10- From baseline to Week 24 |
1- desde el momento basal hasta la Semana 24
2- desde el momento basal hasta la Semana 12 y 24
3- desde el momento basal hasta la Semana 12
4-5-6- desde el momento basal hasta la Semana 24
7-8- Semana 24
9-desde el momento basal hasta la Semana 24
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Italy |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |