| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Cáncer colorectal metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the large intestine with metastases in other organs |
| Cáncer de intestino grueso con metástasis en otros órganos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To determine the RP2D of BAX69 in combination with 5-FU/LV or panitumumab (Part 1)
2. To compare progression-free survival (PFS) between BAX69 in combination with 5-FU/LV for subjects with KRAS mut and/or NRAS mut tumors or in combination with panitumumab for subjects with KRAS wt and NRAS wt tumors, versus SoC (investigator choice) as third or fourth treatment line (Part 2) |
1. Determinar la DRF2 de BAX69 en combinación con 5-FU/LV o panitumumab (parte 1).
2. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre BAX69 en combinación con 5-FU/LV para sujetos con KRAS o NRAS mut o en combinación con panitumumab para sujetos con tumor con KRAS y NRAS wt frente al SoC (elección del investigador) como tercera o cuarta línea de tratamiento (parte 2). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare overall response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR) in subjects treated at RP2D with BAX69 in combination with 5-FU/LV or panitumumab versus SoC (investigator choice) as third or fourth treatment line
2. To compare overall survival (OS) of subjects who received BAX69 in combination with 5-FU/LV or panitumumab versus SoC (investigator choice) as third or fourth treatment line
3. To assess the safety and tolerability of BAX69 in combination with 5-FU/LV or panitumumab
4. To characterize the PK of BAX69 in combination with 5-FU/LV or panitumumab
5. To compare quality of life (QoL) of subjects who received BAX69 in combination with 5-FU/LV or panitumumab versus SoC (investigator choice) as third or fourth treatment line |
1. Comparar la tasa de respuesta global (TRG) y la tasa de beneficio clínico (TBC) en sujetos tratados a la DRF2 con BAX69 en combinación con 5-FU/LV o panitumumab frente al SoC (elección del investigador) como tercera o cuarta línea de tratamiento.
2. Comparar la supervivencia global (SG) en sujetos que recibieron BAX69 en combinación con 5-FU / LV o panitumumab frente SoC (elección investigador) como línea de tercera o cuarta tratamiento
3. Valorar la seguridad y la tolerabilidad de BAX69 en combinación con 5-FU/LV o panitumumab.
4. Caracterizar la FC de BAX69 en combinación con 5-FU/LV o panitumumab.
5. Comparar la calidad de vida (CdV) de los sujetos que recibieron BAX69 en combinación con 5-FU/LV o panitumumab frente al SoC (elección del investigador) como tercera o cuarta línea de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of a signed informed consent
2. Male and female subjects 18 years of age and older at the time of screening
3. Subjects who progressed after receiving at least 2, but no more than 3, prior SoC treatment lines
4. Anticipated life expectancy > 3 months at the time of screening
5. Weight between 40 kg and 180 kg
6. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of CRC
7. Metastatic CRC not amenable to surgical resection
8. Known KRAS, NRAS mutation status (if unknown status for either of these genes, and no archival tissue is available, a fresh tumor biopsy will be made)
9. At least 1 measurable lesion as defined by RECIST v1.1
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0-2
11. Adequate hematological function, defined as:
i. Platelet count ? 100,000/?L
ii. Prothrombin time and activated partial thromboplastin time (aPTT) < 1.5 times the upper limit of normal (ULN)
iii. Absolute neutrophil count ? 1,000/?L
iv. Hemoglobin ? 9 g/dL, without the need for transfusion in the 2 weeks prior to screening
12. Adequate renal function, defined as serum creatinine ? 2.0 times ULN and creatinine clearance > 50 mL/min
13. Adequate liver function, defined as:
i. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 times ULN for subjects without liver metastases, or ? 5 times ULN in the presence of liver metastases
ii. Bilirubin ? 2.0 times ULN, unless subject has known Gilbert?s syndrome
14. Adequate venous access
15. For female subjects of childbearing potential, the subject presents with a negative serum pregnancy test at screening and agrees to employ 2 forms of adequate birth control methods, including at least 1 barrier method (eg, diaphragm with spermicidal jelly or foam, or [for male partner] condom) throughout the course of the study and for at least 90 days after the last
administration of BAX69. Second contraception method could be either birth control pills or patches, or intrauterine devices
16. For male subjects, they must agree to use adequate contraceptive measures including at least 1 barrier method (eg, condom with spermicidal jelly or foam and [for the female partner] diaphragm with spermicidal jelly or foam, birth control pills/patches, or intrauterine device) and abstain from sperm donation throughout the course of the study and for at least 90 days after the last administration of BAX69
17. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol |
1. Proporcionar un consentimiento informado firmado.
2. Sujetos de ambos sexos de 18 años de edad o más en el momento de la selección.
3. Sujetos cuya enfermedad progresó después de recibir al menos 2, pero no más de 3, líneas de tratamiento SoC previas.
4. Esperanza de vida prevista de >3 meses en el momento de la selección.
5. Peso corporal entre 40 y 180 kg.
6. Confirmación histológica o citológica del diagnóstico de CCR.
7. CCR metastásico no susceptible de resección quirúrgica.
8. Estado de mutación de KRAS o NRAS conocido (si se desconoce el estado de estos genes y no se dispone de muestras de archivo, se realizará una biopsia tumoral).
9. Al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST v1.1.
10. Estado general (EG) de 0-2 según la escala ECOG.
11. Función hematológica adecuada, definida como:
i. Recuento de plaquetas ?100 000/?l.
ii. Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) de <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
iii. Recuento absoluto de neutrófilos ?1000/µl.
iv. Hemoglobina ?9 g/dl, sin la necesidad de transfusión en las 2 semanas previas a la selección.
12. Función renal adecuada, definida como creatinina sérica ?2,0 veces el LSN y aclaramiento de creatinina >50 ml/min.
13. Función hepática adecuada, definida como:
i. Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ?2,5 veces el LSN en sujetos sin metástasis hepáticas o ?5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas.
ii. Bilirrubina ?2,0 veces el LSN, siempre que el sujeto no tenga síndrome de Gilbert conocido.
14. Acceso venoso adecuado.
15. En las mujeres participantes en edad fértil, estas deben presentar una prueba de embarazo en suero negativo en el momento de la selección y aceptar el uso de 2 formas de métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método de barrera (p. ej., diafragma con gel o crema espermicida o [para las parejas masculinas] preservativo) durante el desarrollo del estudio y durante al menos 90 días tras la última administración de BAX69. Otros métodos anticonceptivos aceptables son las píldoras o parches anticonceptivos y los dispositivos intrauterinos.
16. En los varones participantes, estos deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados que incluyan al menos un método de barrera (p. ej., preservativo con gel o espuma espermicida y [para la pareja femenina] diafragma con gel o espuma espermicida, píldoras o parches anticonceptivos o dispositivo intrauterino) y abstenerse de donar esperma durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última administración de BAX69.
17. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known central nervous system metastases
2. Prior malignancy(s) within the past 3 years, with the exception of curatively treated basal or
squamous cell carcinoma of the skin, locally advanced prostate cancer, ductal carcinoma in situ of
breast, in situ cervical carcinoma and superficial bladder cancer
3. Prior treatment with panitumumab for subjects with KRAS/NRAS wt tumor
4. Residual adverse event (AE) from previous treatment > Grade 1
5. Prior intolerance to fluoropyrimidine for subjects with KRAS mut and/or NRAS mut tumors
6. Myocardial infarction within 6 months prior to Cycle 1 Day 1 (C1D1), and/or prior diagnoses of
congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV), unstable angina, unstable
cardiac arrhythmia requiring medication; and/or the subject is at risk for polymorphic ventricular
tachycardia (eg, hypokalemia, family history, or long QT syndrome)
7. Uncontrolled hypertension defined as systolic blood pressure ? 160 mmHg and/or diastolic blood
pressure ? 100 mmHg confirmed upon repeated measures
8. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40% as determined by echocardiogram performed at
screening or within 90 days prior to C1D1
9. QT/QTc interval > 450 msec, as determined by screening ECG performed no earlier than 1 week
before C1D1
10. Prior anti-tumor therapy (chemotherapy, radiotherapy, antibody therapy, molecular targeted
therapy, retinoid therapy, or hormonal therapy), within 4 weeks (< 28 days) prior to C1D1
11. Major surgery within 4 weeks (< 28 days) prior to C1D1
12. Active joint inflammation or history of inflammatory arthritis or other immune disorder involving joints (osteoarthritis is not exclusionary)
13. Active infection involving IV antibiotics within 2 weeks prior to C1D1
14. Known history of, or active hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) or active
tuberculosis
15. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) type 1/2 or other immunodeficiency
disease
16. Subject has received a live vaccine within 4 weeks (< 28 days) prior to C1D1
17. Known hypersensitivity to any component of recombinant protein production by Chinese Hamster Ovary (CHO) cells
18. Exposure to an investigational product or investigational device in another clinical study within 4 weeks (< 28 days) prior to C1D1, or is scheduled to participate in another clinical study involving an investigational product or device during the course of this study
19. Subject is nursing or intends to begin nursing during the course of the study
20. Any disorder or disease, or clinically significant abnormality on laboratory or other clinical test(s) (eg, blood tests, ECG), that in medical judgment of the investigator may impede the subject?s participation in the study, pose increased risk to the subject, and/or confound the results of the study
21. Subject is a family member or employee of the investigator |
1. Metástasis conocidas en el sistema nervioso central.
2. Neoplasia maligna previa en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma basocelular, cáncer de próstata localmente avanzado, carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma de cuello uterino in situ y cáncer de vejiga superficial.
3. Tratamiento previo con panitumumab en sujetos con tumor con KRAS/NRAS wt.
4. Acontecimiento adverso (AA) residual de un tratamiento previo de grado >1.
5. Intolerancia previa a fluoropirimidina en sujetos con tumor con KRAS o NRAS mut.
6. Infarto de miocardio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1 (D1C1) o diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), angina inestable, arritmia cardíaca inestable que requiera medicación, o si el sujeto está en riesgo de taquicardia ventricular polimórfica (p. ej., hipopotasemia, antecedentes familiares o síndrome de QT largo).
7. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica ?160 mmHg o presión arterial diastólica ?100 mmHg confirmada tras medidas repetidas.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40 % según se determina mediante una ecocardiografía realizada durante la selección o en los 90 días previos al D1C1.
9. Intervalo QT/QTc >450 ms, según se determina mediante un ECG de selección realizado no antes de la semana previa al D1C1.
10. Tratamiento antineoplásico previo (quimioterapia, radioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida, terapia con retinoides o terapia hormonal) en las 4 semanas previas al D1C1.
11. Cirugía mayor en las 4 semanas previas al D1C1.
12. Inflamación articular activa o antecedentes de artritis inflamatoria u otro trastorno inmunitario que afecta a las articulaciones.
13. Infección activa que implica tratamiento antibiótico IV en las 2 semanas previas al D1C1.
14. Virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o tuberculosis activos o antecedentes conocidos.
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de tipo 1/2 u otra inmunodeficiencia.
16. El sujeto ha recibido una vacuna viva en las 4 semanas previas al D1C1.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la producción de proteínas recombinantes por células de ovario de hámster chino (CHO).
18. Exposición a un producto o dispositivo en investigación en otro estudio clínico durante las 4 semanas previas al D1C1 o si está programado que participe en otro estudio clínico con un producto o dispositivo en investigación durante el transcurso de este estudio.
19. La participante está dando el pecho o pretende hacerlo durante el transcurso del estudio.
20. Cualquier trastorno o enfermedad, o anomalía clínicamente significativa en las pruebas analíticas o de otro tipo (p. ej., análisis de sangre, ECG), que según el criterio del investigador pueda impedir la participación del sujeto en el estudio, ponga al sujeto en mayor riesgo o confunda los resultados del estudio.
21. El sujeto es un familiar o empleado del investigador. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Safety Outcome Measure
? Occurrence of DLTs - Dose Limiting Toxicity (Part 1)
Primary Efficacy Outcome Measure
? PFS, defined as time between treatment initiation and tumor progression (per RECIST v1.1) or death from any cause, with censoring of subjects who are lost to follow-up or withdraw consent (Part 2) |
Criterio de valoración principal de la seguridad
Aparición de TLD - Toxicidad limitante de la dosis (Parte 1)
Criterio de valoración principal de la eficacia
La SSP se definió como el tiempo entre el inicio del tratamiento y la progresión del tumor (según los criterios RECIST v1.1) o la muerte por cualquier causa, con censura de los sujetos para los que se ha perdido el seguimiento o que han retirado su consentimiento (parte 2). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Time to appearance of signs of DLT
2. Time to disease progression or death |
1. Tiempo de aparición de signos de TLD
2. Tiempo hasta la progresión de la enfermedad o la muerte |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Immunogenicity Outcome Measures
? Occurrence of binding and/or neutralizing anti-BAX69 antibodies
? Incidence and severity of infusion reactions after BAX69
Safety Outcome Measures
? Occurrence of serious adverse events (SAEs) and/or TEAEs, regardless of causality or relationship to study drug and coded according to NCI CTCAE v4.03
? Other safety measurements: physical or instrumental examinations,
electrocardiograms (ECGs), vital signs, and clinically relevant changes in
instrumental examinations or laboratory values
Efficacy Outcome Measures
? Response evaluation according to RECIST v1.1
? OS, defined as time from randomization to death of any cause
Pharmacokinetic Outcome Measures
BAX69 plasma PK will be characterized using a population PK modeling approach, in combination with data from other studies. Results of population PK modeling will be reported in a separate report.
Quality of Life Outcome Measures
The QoL outcome measure uses the EORTC QLQ-C30. |
Criterios de valoración de la inmunogenicidad
- Aparición de anticuerpos de unión o neutralizantes anti-BAX69.
- Incidencia e intensidad de las reacciones tras la infusión de BAX69.
Criterios de valoración de la seguridad
- Aparición de AAST o acontecimientos adversos graves (AAG), independientemente de su causalidad o relación con el fármaco del estudio según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [CTCAE del NCI] v4.03).
Otras mediciones de la seguridad: exámenes médicos o instrumentales
Electrocardiogramas (ECG), constantes vitales, cambios clínicamente relevantes en los exámenes intrumentales o en los valores analíticos.
Criterios de valoración de la eficacia
Evaluación de la respuesta según los criterios RECIST v1.1.
Tiempo de SG desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
Criterios de valoración de farmacocinética
La FC de BAX69 en plasma se caracterizará mediante un método de modelos FC poblacionales, en combinación con los datos FC de otros estudios. Los resultados de los modelos FC poblacionales se recogerán en un informe independiente.
Criterios de valoración de la calidad de vida
Para el criterio de valoración de la calidad de vida se usa el cuestionario principal de calidad de vida EORTC QLQ-C30 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Immunogenicity:
- lab samples taken at visits
- observations after BAX69 infusions
Safety:
AE/SAE monitoring is done at every visit
Efficacy:
Response evaluation is done at every visit
PK:
From PK lab samples
QoL:
From questionnaires taken at the dedicated visits |
Inmunogenicidad:
- Muestras de laboratorio tomadas en las visitas
- Observaciones después de las infusiones de BAX69
Seguridad:
Monitorización de AE/AAG en cada visita
Eficacia:
Respuesta de evaluación en cada visita
PC:
De las muestras de laboratorio de PC
CdV:
De los cuestionarios realizados en las visitas dedicadas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogennicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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