| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Homologous recombination deficiency (HRD)-positive advanced ovarian cancer |
| Cancer de l'ovaire avancé avec défaut de recombinaison homologue (HRD-positif) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Homologous recombination deficiency (HRD)-positive advanced ovarian cancer |
| Cancer de l'ovaire avancé avec défaut de recombinaison homologue (HRD-positif) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of niraparib versus placebo as maintenance treatment in patients with Stage III or IV ovarian cancer (including fallopian and peritoneal cancers) with an HRD-positive tumor and a complete response (CR) or partial response (PR) following front-line platinum-based chemotherapy treatment as assessed by the prolongation of progression-free survival (PFS). |
| L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité du niraparib par rapport au placebo en traitement d'entretien chez des patientes présentant un cancer de l'ovaire de stade III ou IV (y compris cancers de la trompe de Fallope et cancers péritonéaux) associé à une déficience de la recombinaison homologue (tumeur HRD-positive) et réponse complète (RC) ou partielle (RP) après une chimiothérapie de première intention à base de platine ; l'efficacité sera évaluée d'après la prolongation de la survie sans progression (SSP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate additional measures of clinical benefit for niraparib versus placebo as maintenance treatment, such as overall survival (OS), patient-reported outcomes (PROs), time to CA-125 progression, and time to progression on the next anticancer therapy (PFS2)
• To evaluate the safety and tolerability of niraparib versus placebo |
• Évaluer d'autres mesures du bénéfice clinique du niraparib comparativement au placebo en traitement d'entretien, comme la survie globale (SG), les résultats rapportés par les patientes (PRO, patient-reported outcomes), le délai de progression de l'antigène tumoral CA-125 et le délai de progression sous le traitement anticancéreux suivant (SSP2)
• Évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi du niraparib par rapport au placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be able to understand the study procedures and agree to participate in the study by providing written informed consent
2. Patients must be female ≥18 years of age
3. Patients must have histologically diagnosed ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer that is Stage III or IV according to FIGO criteria
a. Stage III patients who have undergone debulking surgery must have had residual disease after debulking surgery unless the patient has undergone neoadjuvant therapy
4. Patients must meet the following front-line therapy requirements:
a. Patients must have had at least 4 cycles of platinum-based (eg, carboplatin, oxaliplatin, or cisplatin) therapy
b. Patients must have achieved a complete or partial (no measurable lesion >2 cm) tumor response to platinum-based regimen per RECIST criteria
c. Patients must have either CA-125 in the normal range or CA-125 decrease by more than 90% during their front-line therapy that is stable for at least 7 days (ie, no increase >15%)
5. Patients must agree to undergo HRD testing
a. This test result must show that patients have an HRD-positive tumor, defined by the presence of a deleterious or suspected deleterious breast cancer gene (BRCA) mutation or an HRD score ≥42
6. Patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test (beta human chorionic gonadotropin [hCG]) within 72 hours prior to receiving the first dose of study treatment
7. Patients must be postmenopausal, free from menses for >1 year, surgically sterilized, or willing to use adequate contraception to prevent pregnancy or must agree to abstain from activities that could result in pregnancy throughout the study, starting with enrollment through 3 months after the last dose of study treatment
8. Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
9. Patients must have adequate organ function, defined as follows:
a. Absolute neutrophil count ≥ 1,500/μL
b. Platelets ≥ 150,000/μL
c. Hemoglobin ≥ 10 g/dL
d. Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance ≥ 60 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
e. Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN OR direct bilirubin ≤ 1 x ULN
f. Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ≤ 2.5 x ULN unless liver metastases are present, in which case they must be ≤ 5 x ULN
10. Patients must agree to complete PROs during study treatment and at 1 additional time point 12 weeks (± 2 weeks) following study treatment discontinuation
11. Patients must have formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples available from the primary cancer or agree to undergo fresh biopsy prior to study treatment initiation
12. Patients must be able to take oral medications
13. Patients must agree to blood samples during screening and at the end of treatment (EOT) for cytogenetic analysis |
1. Capacité des patientes à comprendre les activités de l'étude et accord de participation en fournissant un consentement éclairé par écrit
2. Femmes ≥ 18 ans
3. Cancer de l'ovaire diagnostiqué histologiquement, cancer de la trompe de Fallope, ou cancer péritonéal primitif de stade III ou IV d'après les critères FIGO
a. Chez les patientes de stade III après chirurgie de réduction tumorale, persistance d'une maladie résiduelle après la chirurgie sauf si la patiente a reçu un traitement néoadjuvant (voir le Tableau 1 du protocole)
4. Traitement de première intention répondant aux critères suivants :
a. Administration antérieure d'au moins 4 cycles de chimiothérapie à base de platine (par exemple, carboplatine, oxaliplatine ou cisplatine)
Remarque : La chirurgie de réduction tumorale ou le traitement intrapéritonéal sont autorisés
b. Obtention d'une réponse tumorale complète ou partielle (aucune lésion mesurable > 2 cm) après le traitement à base de platine, selon les critères RECIST (voir le Tableau 1 du protocole)
c. Présence d'un taux de CA-125 dans les valeurs normales ou diminution du taux de CA-125 de plus de 90 % pendant le traitement de première intention, avec stabilisation depuis au moins 7 jours (c'est-à-dire pas d'augmentation > 15 %)
5. Consentement pour la réalisation d'une analyse d'HRD
a. Le résultat de cette analyse doit montrer que les patientes présentent une tumeur HRD-positive, définie par la présence d'une mutation délétère ou suspecte d'être délétère du gène du cancer du sein (BRCA) ou d'un score HRD ≥ 42
Remarque : Le résultat de l'analyse d'HRD doit être reçu avant la randomisation. L'échantillon tumoral peut être présenté pour l'analyse d'HRD avant la période de sélection s'il apparaît que la patiente est susceptible de répondre à d'autres critères d'éligibilité. Pour faciliter l'analyse précoce, un formulaire de consentement éclairé (ICF) distinct spécifique à l'analyse d'HRD pourra être signé avant l'analyse.
6. Chez les patientes en âge de procréer, test sanguin de grossesse négatif (gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) dans les 72 heures précédant la première dose de traitement à l'étude
7. Ménopause avérée, absence de règles depuis > 1 an, stérilisation chirurgicale ou consentement à utiliser un moyen efficace de contraception pour éviter une grossesse (voir Annexe A du protocole) ou à ne pas avoir d'activités susceptibles d'aboutir à une grossesse pendant toute l'étude, à partir du recrutement jusqu'à 3 mois après la dernière dose de médicament à l'étude
8. Bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
9. Fonction satisfaisante des organes, définie ainsi :
a. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/μl
b. Plaquettes ≥ 150 000/μl
c. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dl
d. Créatininémie ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance calculée de la créatinine ≥ 60 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
e. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ 1 x LSN
f. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 x LSN sauf si présence de métastases hépatiques, auquel cas le taux doit être ≤ 5 x LSN
10. Consentement à remplir les questionnaires d'auto-évaluation (PRO) pendant le traitement à l'étude et à 1 autre point temporel 12 semaines (± 2 semaines) après l'arrêt du traitement
11. Échantillons tumoraux disponibles fixés au formol et inclus en paraffine, issus de cancer primitif ou consentement à effectuer une biopsie fraîche avant le début de l'étude
12. Capacité à prendre des médicaments par voie orale
13. Consentement à effectuer des prélèvements sanguins pendant la sélection et à la fin du traitement (FT) pour des analyses cytogénétiques |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients must not be pregnant, breastfeeding, or expecting to conceive children, while receiving study treatment and for 3 months after the last dose of study treatment
2. Patients must not have a known hypersensitivity to the components of niraparib or the excipients
3. Patients must not be simultaneously enrolled in any clinical trial of niraparib or any other investigational therapy
4. Patients must not have received prior treatment with a known PARP inhibitor or have participated in a study where any treatment arm included administration of a known PARP inhibitor
5. Patients must not have had investigational therapy administered within 4 weeks, or within a time interval less than at least 5 half-lives of the investigational agent, whichever is longer, prior to the first scheduled day of dosing in this study
6. Patients must not have had any known, persistent (>4 weeks), ≥Grade 3 hematological toxicity or fatigue from prior cancer therapy
7. Patient must not have any known history of MDS or a pre-treatment cytogenetic testing result at risk for a diagnosis of MDS/AML
8. Patients must not be receiving concomitant medications that are prohibited medications
9. Patients must not have had major surgery per Investigator judgment within 3 weeks of starting the study and patient must have recovered from any effects of any major surgery
10. Patients must not have had drainage of ascites for at least 4 weeks prior to enrollment
11. Patients must not have had palliative radiotherapy encompassing >20% of the bone marrow within 1 week of the first dose of study treatment
12. Patients must not have received a transfusion (platelets or red blood cells) within 4 weeks of the first dose of study treatment
13. Patients must not be planning to donate blood during the study or for 90 days after the last dose of study treatment
14. Patients must not have had diagnosis, detection, or treatment of invasive cancer other than ovarian cancer ≤2 years prior to randomization (except basal or squamous cell carcinoma of the skin that has been definitively treated)
15. Patients must not have symptomatic uncontrolled brain or leptomeningeal metastases, with controlled defined as the following:
a. Central nervous system (CNS) disease must have undergone treatment (eg, radiation or chemotherapy) at least 1 month prior to study entry
b. The patient must have no new or progressive signs or symptoms related to the CNS disease and must be taking a stable dose of steroids (as long as these were started at least 4 weeks prior to enrollment) or no steroids
16. Patients must not be considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, nonmalignant systemic disease, or active, uncontrolled infection
17. Patients must not have current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality (including active or uncontrolled myelosuppression [ie, anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia]) that might confound the results of the study or interfere with the patient's participation for the full duration of the study treatment or that makes it not in the best interest of the patient to participate
18. Patients must not be immunocompromised (patients with splenectomy are allowed)
19. Patients must not have known, active hepatic disease (ie, hepatitis B or C)
20. Patients must not have a QT prolongation > 470 milliseconds at screening |
1. Absence de grossesse, d'allaitement ou de prévision de grossesse pendant le traitement à l'étude et les 3 mois suivant la dernière dose de traitement à l'étude
2. Absence d'hypersensibilité connue au composant du niraparib ou aux excipients
3. Absence de recrutement simultané dans une étude clinique sur le niraparib ou tout autre traitement expérimental
4. Absence de traitement antérieur par inhibiteur connu de PARP ou de participation à une étude dans laquelle un groupe de traitement a inclus l'administration d'un inhibiteur connu de PARP
5. Absence d'administration d'un traitement expérimental dans les 4 semaines précédentes ou dans un intervalle de temps inférieur d'au moins 5 demi-vies du produit à l'étude, selon la période la plus longue, avant le premier jour programmé de traitement dans la présente étude
6. Absence de fatigue ou de toxicité hématologique connue persistante (> 4 semaines) ≥ Grade 3 due au traitement anticancéreux antérieur
7. Absence d'antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de résultat d'analyse cytogénétique avant traitement montrant un risque de diagnostic de SMD/leucémie myéloblastique aiguë (LAM)
8. Absence de médicaments interdits dans les médicaments concomitants éventuellement administrés (voir le paragraphe 5.6 du protocole)
9. Pas d'antécédents de chirurgie majeure selon le jugement de l'investigateur dans les 3 semaines du début de l'étude et récupération de tout effet éventuel d'une intervention chirurgicale majeure
10. Pas de drainage d'ascite depuis au moins 4 semaines avant le recrutement
11. Pas d'antécédents de radiothérapie palliative concernant > 20 % de la moelle osseuse dans un délai d'1 semaine avant la première dose de traitement à l'étude
12. Pas d'antécédents de transfusion (de plaquettes ou d'érythrocytes) dans un délai de 4 semaines avant la première dose de traitement à l'étude
13. Pas de don de sang prévu pendant l'étude ou les 90 jours après la dernière dose de traitement à l'étude
14. Pas d'antécédents de diagnostic, détection ou traitement d'un cancer invasif autre que le cancer de l'ovaire dans un délai ≤ 2 ans avant la randomisation (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ayant été définitivement traité)
15. Absence de métastases leptoméningées ou cérébrales non contrôlées symptomatiques, le terme « contrôlé » étant défini ainsi :
a. Administration d'un traitement (radiothérapie ou chimiothérapie) pour l'atteinte du système nerveux central (SNC) au moins 1 mois avant l'entrée dans l'étude
b. Absence de signes ou symptômes d'apparition récente ou progressifs liés à l'atteinte du SNC et dose stable de corticoïdes (tant que ce traitement a commencé au moins 4 semaines avant le recrutement) ou pas de corticothérapie
− Remarque : un examen d'imagerie pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas exigé. Les patientes présentant une compression médullaire pourront être prises en considération si elles ont reçu un traitement définitif pour cette compression et présentent des signes de maladie cliniquement stable depuis 28 jours.
16. Présence d'un risque médical, dû à une pathologie médicale non contrôlée grave, une maladie systémique non maligne ou une infection non contrôlée active.
Il s'agit, par exemple, notamment, d'une arythmie ventriculaire non contrôlée, d'un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours précédents), d'un trouble épileptique majeur non contrôlé, d'une compression médullaire instable, d'un syndrome de la veine cave supérieure ou de tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention du consentement éclairé.
17. Absence de pathologie, traitement ou anomalie biologique (y compris myélosuppression active ou non contrôlée [c'est-à-dire, anémia, leucopénie, neutropénie, thrombopénie]) pouvant constituer des facteurs de confusion pour les résultats de l'étude ou interférer sur la participation de la patiente pendant toute la durée du traitement à l'étude ou pouvant présenter un risque si la patiente participe à l'étude
18. Absence d'immunosuppression (les patientes splénectomisées pourront participer)
19. Absence de maladie hépatique connue active (par exemple hépatite B ou C)
20. Absence d'allongement de l'intervalle QT > 470 millisecondes à la sélection |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is PFS, defined as the time from treatment randomization to the earlier date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression. |
| Le critère d'évaluation principal est la SSP, définie comme le délai entre la randomisation du traitement et la date la plus précoce d'évaluation de la progression de la maladie ou du décès de quelque cause que ce soit en absence de progression de la maladie. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of assessment of progression or death by any cause in the absence of progression |
| La date d'évaluation de la progression de la maladie ou du décès de quelque cause que ce soit en absence de progression de la maladie. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints include the following:
• OS
• Observed changes from baseline in the following PROs:
− FOSI
− EQ-5D-5L
− EORTC-QLQ-C30/ EORTC-QLQ-OV28
− Neuropathy questionnaire
• Outcomes for the next anticancer therapy following study treatment
• PFS2
• Time to CA-125 progression |
Les critères d'évaluation secondaires sont les suivants:
• SG
• Modifications observées depuis l'inclusion concernant les PRO suivants :
-FOSI
-EQ-5D-5L
-EORTC-QLQ-C30/EORTC-QLQ-OV28
-Questionnaire évaluant la neuropathie
•Les résultats pour le traitement anticancéreux suivant, instauré après le traitement à l'étude
•SSP2
•Délai de progression du CA-125 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per Protocol |
| Définie par le protocole |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To explore potential biomarkers of PARP inhibitor sensitivity and tolerability |
| Évaluer les biomarqueurs potentiels de sensibilité et de tolérance aux inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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