E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Early Alzheimer's Disease |
Malattia di Alzheimer precoce |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Early Alzheimer's Disease |
Malattia di Alzheimer precoce |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001896 |
E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Placebo-controlled period:
To evaluate the efficacy of monthly doses of aducanumab in slowing cognitive and functional impairment as measured by changes in the CDR-SB score as compared with placebo in subjects with early AD.
Long-term Extension:
To evaluate the long-term safety and tolerability profile of aducanumab in subjects with early AD.
To evaluate the long-term efficacy of aducanumab treatment as measured by clinical, radiological, and additional assessments reported by the subject and informant/care partner. |
periodo dello studio controllato con placebo:
valutare l’efficacia di dosi mensili di aducanumab nel rallentare il deterioramento cognitivo e funzionale misurato in termini di variazioni nel punteggio CDR-SB rispetto al placebo in soggetti con AD precoce
estensione a lungo termine con dose in cieco:
valutare il profilo della sicurezza e della tollerabilità a lungo termine di aducanumab in soggetti con AD precoce
valutare l’efficacia a lungo termine del trattamento con aducanumab misurato mediante valutazioni cliniche, radiologiche e altre valutazioni riferite dal soggetto e dall’informatore/assistente. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of monthly doses of aducanumab as compared with placebo on clinical progression as measured by the MMSE.
To assess the effect of monthly doses of aducanumab as compared with placebo on clinical progression as measured by ADAS-Cog 13.
To assess the effect of monthly doses of aducanumab as compared with placebo on clinical progression as measured by ADCS-ADL-MCI.
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Valutare l’efficacia di dosi mensili di aducanumab rispetto al placebo sulla progressione clinica misurata in termini di MMSE.
Valutare l’efficacia di dosi mensili di aducanumab rispetto al placebo sulla progressione clinica misurata in termini di ADAS-Gog 13.
Valutare l’efficacia di dosi mensili di aducanumab rispetto al placebo sulla progressione clinica misurata in termini di ADCS-ADL-MCI. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Key Inclusion Criteria:
- Must meet all of the following clinical criteria for MCI due to AD or mild
AD and must have:
- A Clinical Dementia Rating (CDR)-Global Score of 0.5.
- A Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) score of 85 or lower indicative of objective cognitive impairment
- An MMSE score between 24 and 30 (inclusive)
- Must have a positive amyloid Positron Emission Tomography (PET)
scan
- Must consent to apolipoprotein E (ApoE) genotyping
- Must have stable symptomatic AD medications
- Must have a reliable informant or caregiver
LTE specific Criteria at week 78:
- Must have completed the placebo-controlled period of the study.
- MMSE score > 15 at the Week 78 Visit.
- Must (or the subject’s legally authorized representative) understand the purpose and risks of the study and provide signed consent (or assent)
- Apart from a clinical diagnosis of AD, subject must be in good health as determined by the Investigator, based on medical history.
- Must have the ability to comply with procedures for protocol-related tests.
- Must have reliable informant or caregiver
NOTE: Other protocol defined Inclusion criteria may apply |
Criteri di Inclusione Chiave:
- i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri clinici per deterioramento cognitivo lieve dovuto a Malattia di Alzheimer (AD) o AD lieve e devono avere:
- un punteggio di CDR di 0.5
- un punteggio di RBANS di 85 o minore indicativo di deterioramento cognitivo oggettivo
- un punteggio di MMSE tra 24 e 30 (Incluso)
- devono risultare positivi all’amiloidosi misurata mediante tomografia ad emissione di positroni dell’amiloide
- devono acconsentire alla genotipizzazione dell'Apolipoproteina E (ApoE)
- devono assumere farmaci stabilmente per AD sintomatica
- devono avere un informatore/assistente affidabile
Criteri per periodo di estensione a lungo termine alla settimana 78:
- devono aver completato il periodo dello studio controllato dal placebo
- punteggio MMSE > 15 alla Visita della Settimana 78
- il soggetto (o rappresentante legale del soggetto) deve capire lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso firmato (o assenso)
- Oltre ad una diagnosi clinica di AD, il soggetto deve essere in buona salute, come determinato dallo sperimentatore , sulla base dell'anamnesi medica.
- Deve avere la capacità di rispettare le procedure e i tests previsti dal protocollo .
- Deve avere un informatore/assistente affidabile
NOTA : Potrebbero essere applicate altre protocollo definito criteri di inclusione
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Key Exclusion Criteria:
- Any medical or neurological condition (other than Alzheimer's Disease)
that might be a contributing cause of the subject's cognitive impairment
- Have had a stroke or Transient Ischemic Attack (TIA) or unexplained
loss of consciousness in the past 1 year
- Clinically significant psychiatric illness in past 6 months
- History of unstable angina, myocardial infarction, chronic heart failure,
or clinical significant conduction abnormalities within 1 year prior to Screening
- Indication of impaired renal or liver function
- Have human immunodeficiency virus (HIV) infection
- Have a significant systematic illness or infection in past 30 days
- Relevant brain haemorrhage, bleeding disorder and cardiovascular abnormalities
- Any contraindications to brain magnetic resonance imaging (MRI) or PET scans
- Alcohol or substance abuse in past 1 year
- Taking blood thinners (except for aspirin at a prophylactic dose or less)
- Use of AD medications at doses that have not been stable for at least 8 weeks prior to Screening Visit 1
Subjects will be excluded from entering the LTE if at Week 78 they have:
- any medical or psychiatric contraindication or clinically significant abnormality that, in the opinion of the Investigator, will substantially increase the risk associated with the subject's participation in the study.
NOTE: Other protocol defined Exclusion criteria may apply |
Criteri di esclusione principali:
- Qualsiasi condizione medica o neurologica (diverse dalla malattia di Alzheimer)
che potrebbe essere una concausa del decadimento cognitivo del soggetto
- Ha avuto un ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) o inspiegata perdita di coscienza nel precedente 1 anno
- Malattia psichiatrica clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi
- una storia di angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca cronica, o anomalie di conduzione clinicamente significative entro 1 anno prima dello screening
- indicazione di funzionalità renale o epatica compromessa
- Avere virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
- Avere una malattia sistematica significativa o infezione negli ultimi 30 giorni
- Rilevante emorragia cerebrale,disordini nel sanguinamento e anomalie cardiovascolari
- Eventuali controindicazioni ad effettuare la risonanza magnetica del cervello(MRI) o PET
- Alcool o abuso di sostanze nell'anno passato
- Assunzione di anticoagulanti (ad eccezione di aspirina in una dose profilattica o a una dose minore)
- Uso di farmaci AD a dosi non stabili per almeno 8 settimane prima della visita 1 di screening 1
I soggetti saranno esclusi ad entrare nel LTE se alla settimana 78 hanno:
- Qualsiasi controindicazione medica o psichiatrica o anomalia clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà notevolmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto nello studio.
NOTA: Potrebbero essere applicati altri criteri di esclusione definiti dal protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint:
Change from baseline in CDR-SB score at Week 78.
LTE period endpoints:
The incidence of AEs and/SAEs; brain MRI findings (including the incidence of ARIA-E and ARIA-H); and the incidence of anti-aducanumab antibodies in serum over the placebo-controlled and LTE periods of the study.
Change in the following measures over the placebo-controlled and LTE periods of the study:
CDR-SB score.
MMSE score.
ADAS-Cog 13 score.
ADCS-ADL-MCI score.
Amyloid PET signal (in a subset of subjects).
Whole brain volume, hippocampal volume, ventricular volume, and cortical gray matter volume measured by MRI.
Functional connectivity as measured by tf-fMRI (where available).
Cerebral blood flow as measured by ASL-MRI (where available).
Disease-related biomarker levels in CSF which will include, but are not limited to, amyloid and tau proteins (in a subset of subjects).
Disease-related biomarker levels in blood which may include, but are not limited to, amyloid and tau proteins.
NPI-10 total score.
Informant-rated EQ-5D index score.
Informant/care partner’s own self-reported EQ-5D index score.
Caregiver burden measures. |
End point primario: Variazione rispetto al basale del punteggio CDR-SB alla Settimana 78.
Gli endpoint per il periodo di estensione a lungo termine (Long-Term Extension, LTE) sono:
Incidenza di Eventi Avversi e Eventi Avversi Seri; risultati nell'MRI cerebrale (inclusa l'incidenza di ARIA-E ed ARIA-H); e l'incidenza di anticorpi anti-aducanumab nel siero nel periodo controllato da placebo e nel periodo di estensione
Variazione delle seguenti misure nei periodi controllati con placebo e LTE dello studio:
Punteggio CDR - SB .
Punteggio MMSE .
Punteggio ADAS - Cog 13.
Punteggio ADCS - ADL - MCI .
Segnale amiloide PET ( in un sottogruppo di soggetti) .
Il volume totale del cervello , il volume dell'ippocampo , il volume ventricolare , e il volume della materia grigia corticale misurato con la risonanza magnetica .
Connettività funzionale come misurato dal tf - fMRI ( dove disponibile) .
Il flusso ematico cerebrale come misurato da ASL- RM ( dove disponibile) .
Livelli di biomarker di malattia correlati al CSF che comprenderanno , ma non sono limitati a , amiloide e proteine tau ( in un sottogruppo di soggetti).
Livelli di biomarker nel sangue correlati alla malattia che possono includere, ma non sono limitati a, amiloide e proteine tau (in un sottogruppo di soggetti).
NPI - 10 punteggio totale
Punteggio EQ-5D dell'informatore.
Punteggio EQ-5D del partner dell' Informatore/assistente .
Misura dell'onere dell'informatore/assistente.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary endpoint:
Week 78
LTE endpoints:
On-going over the course of the study |
Endopoint primario:
settimana 78
Endpoint LTE:
continuo durante il corso dello studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in MMSE score at Week 78.
Change from baseline in ADAS-Cog 13 score at Week 78.
Change from baseline in ADCS-ADL-MCI score at Week 78. |
Variazione dal basale nel punteggio di MMSE alla Settimana 78
Variazione dal basale nel punteggio di ADAS-Cog 13 alla Settimana 78
Variazione dal basale nel punteggio di ADCS-ADL-MCI alla Settimana 78 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
evaluation of biomarkers for AD |
Valutazione dei Biomarcatori per AD |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Portugal |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima Visita ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |