Clinical Trial Results:
A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Aducanumab (BIIB037) in Subjects with Early Alzheimer’s Disease
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Summary
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EudraCT number |
2015-000967-15 |
Trial protocol |
DE SE NL ES BE FR PL FI IT |
Global end of trial date |
05 Aug 2019
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
06 Oct 2021
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First version publication date |
20 Nov 2020
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
221AD302
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02484547 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
250 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Study Medical director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Aug 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Aug 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of monthly doses of aducanumab in slowing cognitive and functional impairment as measured by changes in the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) score as compared with placebo in participants with early Alzheimer’s disease.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject or subject’s legally authorized representative (e.g., legal guardian), as applicable, prior to evaluations performed for eligibility. Subjects or the subject’s legally authorized representative were given adequate time to review the information in the informed consent/assent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Sep 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
4 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 652
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 193
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 122
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 121
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 96
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 82
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 79
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 78
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 52
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 49
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 49
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 37
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 33
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Worldwide total number of subjects |
1643
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EEA total number of subjects |
722
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
324
|
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From 65 to 84 years |
1303
|
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85 years and over |
16
|
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were enrolled at 181 investigative sites in the United States, Belgium, Canada, Finland, France, Germany, Italy, Japan, Netherlands, Poland, Spain, Sweden, and Switzerland from 15 September 2015 to 13 July 2018. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 1643 subjects with Alzhiemer’s disease were enrolled and randomised in the study. Of these, 1638 subjects received the study drug in placebo-controlled (PC) period. After completing PC period, 771 subjects entered and dosed in long-term extension (LTE) period and no subjects completed the study due to early termination of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Placebo-Controlled Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
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Placebo (PC Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037-matching placebo intravenously (IV) in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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Arm title
|
BIIB037 Low Dose (PC Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 low dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BIIB037
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Aducanumab
|
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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Arm title
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BIIB037 High Dose (PC Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 high dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BIIB037
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Aducanumab
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The number of subjects reported in the baseline period is for intent to treat population (548 subjects in placebo arm, 543 subjects in BIIB037 Low Dose arm, 547 subjects in BIIB037 High Dose arm). |
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Period 2
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Period 2 title |
Long-Term Extension Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
BIIB037 Late Start: Low Dose (LTE Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following PC period, subjects randomised to placebo received BIIB037 low dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BIIB037
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Aducanumab
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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Arm title
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BIIB037 Late Start: High Dose (LTE Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following PC period, subjects randomised to placebo received BIIB037 high dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BIIB037
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Aducanumab
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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Arm title
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BIIB037 Early Start: Low Dose (LTE Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following PC period, subjects randomised to low dose BIIB037 continued to receive the same dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BIIB037
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Aducanumab
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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Arm title
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BIIB037 Early Start: High Dose (LTE Period) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following PC period, subjects randomised to high dose BIIB037 continued to receive the same dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BIIB037
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Aducanumab
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Intravenous infusion, once every 4 weeks.
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| Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 874 subjects completed the PC period, out of which only 771 subjects entered in LTE period. 103 subjects from PC period did not enter LTE period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037-matching placebo intravenously (IV) in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 Low Dose (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 low dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 High Dose (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 high dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037-matching placebo intravenously (IV) in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||
Reporting group title |
BIIB037 Low Dose (PC Period)
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||
Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 low dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||
Reporting group title |
BIIB037 High Dose (PC Period)
|
||
Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 high dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||
Reporting group title |
BIIB037 Late Start: Low Dose (LTE Period)
|
||
Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to placebo received BIIB037 low dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||
Reporting group title |
BIIB037 Late Start: High Dose (LTE Period)
|
||
Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to placebo received BIIB037 high dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||
Reporting group title |
BIIB037 Early Start: Low Dose (LTE Period)
|
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Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to low dose BIIB037 continued to receive the same dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||
Reporting group title |
BIIB037 Early Start: High Dose (LTE Period)
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Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to high dose BIIB037 continued to receive the same dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||
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End point title |
Change From Baseline in Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB) Score at Week 78 | ||||||||||||||||||||
End point description |
CDR-SB integrates assessments from 3 domains of cognition (memory, orientation, judgment/problem-solving) and 3 domains of function (community affairs, home/hobbies, personal care). Following caregiver interview and systematic patient examination, the rater assigns a score describing the subject’s current performance level in each of these domains of life functioning. Prespecified severity anchors range from none = 0, questionable = 0.5, mild = 1, moderate = 2 to severe = 3 (the personal care domain omits the 0.5 score). “Sum of boxes” scoring methodology sums the score for each of the 6 domains and provides a value ranging from 0 to 18 that can change in increments of 0.5 or greater. Higher scores indicate greater disease severity. Mixed model for repeated measures (MMRM) analysis was used to analyse change from baseline in CDR-SB. A positive change from baseline indicates clinical decline. Intent-to-Treat (ITT) population. n=number of subjects analysed at specific timepoint.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 78
|
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|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 High Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group (Placebo, BIIB037 Low Dose, BIIB037 High Dose), difference with Placebo, 95% confidence interval and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in CDR-SB as dependent variable and with fixed effects of treatment group, categorical visit, treatment-by-visit interaction, baseline CDR-SB, baseline CDR-SB by visit
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 High Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1095
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.012 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.39
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.694 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.086 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 Low Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group (Placebo, BIIB037 Low Dose, BIIB037 High Dose), difference with Placebo, 95% confidence interval and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in CDR-SB as dependent variable and with fixed effects of treatment group, categorical visit, treatment-by-visit interaction, baseline CDR-SB, baseline CDR-SB by visit interaction, baseline MMSE, AD symptomatic medication use at baseline, region, and laboratory ApoE status.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 Low Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1091
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0901 | ||||||||||||||||||||
Method |
mixed model for repeated measures (MMRM) | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.26
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.569 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.041 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Mini Mental State Examination (MMSE) score at Week 78 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The MMSE is a widely used performance-based test of global cognitive status. It consists of 11 tasks that assess orientation, word recall, attention and calculation, language abilities, and visuospatial functions. The scores from the 11 tests are combined to obtain the total score, which ranges from 0 to 30, with lower scores over time indicating increasing cognitive impairment. MMRM analysis was used to analyse change from baseline in MMSE. A negative change from baseline indicates clinical decline. ITT is defined as all randomised subjects who had received at least one dose of study treatment (Aducanumab or Placebo). Here, 'n' signifies number of subjects analysed at specific timepoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 78
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 High Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group (Placebo, BIIB037 Low Dose, BIIB037 High Dose), difference from Placebo, 95% confidence interval and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in MMSE as dependent variable and with fixed effects of treatment group, categorical visit, treatment-by-visit interaction, baseline MMSE, baseline MMSE by visit interaction, AD symptomatic medication use at baseline, region, and laboratory ApoE status.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 High Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1095
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0493 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.13 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 Low Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group (Placebo, BIIB037 Low Dose, BIIB037 High Dose), difference from Placebo, 95% confidence interval and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in MMSE as dependent variable and with fixed effects of treatment group, categorical visit, treatment-by-visit interaction, baseline MMSE, baseline MMSE by visit interaction, AD symptomatic medication use at baseline, region, and laboratory ApoE status.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 Low Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1091
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7578 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.65 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.48 | ||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Change From Baseline in Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (13 items) (ADAS-Cog 13) at Week 78 | ||||||||||||||||||||
End point description |
ADAS-Cog13 comprises both cognitive tasks and clinical ratings of cognitive performance. The scale items capture word recall, ability to follow commands, the ability to correctly copy or draw an image, naming, the ability to interact with everyday objects, orientation, word recognition, memory, comprehension of spoken language, word-finding, and language ability, with a measure for delayed word recall and concentration/distractibility. The total score ranges from 0 to 85. An increase in score over time indicates increasing cognitive impairment. MMRM analysis was used to analyse change from baseline in ADAS-Cog 13. A positive change from baseline indicates clinical decline. ITT is defined as all randomised subjects who had received at least one dose of study treatment (Aducanumab or Placebo). Here, 'n' signifies number of subjects analysed at specific timepoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 78
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 Low Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group(Placebo, BIIB037 Low Dose, BIIB037 High Dose),difference from Placebo, 95% confidence interval and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in ADASCog 13 as dependent variable and with fixed effects of treatment group,categorical visit,treatment-by-visit interaction,baseline ADAS-Cog 13,baseline ADAS-Cog 13 by visit interaction,baseline MMSE,AD symptomatic medication use at baseline,region,and laboratory ApoE status.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 Low Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1091
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1962 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.701
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.7649 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.3627 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 High Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group(Placebo, BIIB037 Low Dose, BIIB037 High Dose),difference from Placebo, 95% confidence interval and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in ADASCog 13 as dependent variable and with fixed effects of treatment group,categorical visit,treatment-by-visit interaction,baseline ADAS-Cog 13,baseline ADAS-Cog 13 by visit interaction,baseline MMSE,AD symptomatic medication use at baseline,region,and laboratory ApoE status.
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Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 High Dose (PC Period)
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Number of subjects included in analysis |
1095
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0097 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.4
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.4596 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.3396 | ||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory (Mild Cognitive Impairment version) (ADCS-ADL-MCI) Score at Week 78 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The ADCS-ADL-MCI consists of 17 instrumental items (e.g., shopping, preparing meals, using household appliances) and 1 basic item (getting dressed). Ratings reflect caregiver observations about the patient’s actual functioning over the previous month and provide an assessment of change in the functional state of the participant over time. The total score ranges from 0 to 53, with lower values over time reflecting functional deterioration. MMRM analysis was used to analyse change from baseline in ADAS-ADL-MCI. A negative change from baseline indicates clinical decline. ITT is defined as all randomised subjects who had received at least one dose of study treatment (Aducanumab or Placebo). Here, 'n' signifies number of subjects analysed at specific timepoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 78
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Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 High Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group (Placebo, BIIB037 Low dose and BIIB037 High Dose), difference from Placebo,95% CI and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in ADCSADL-MCI as dependent variable and with fixed effects of treatment group, categorical visit, treatment-by-visit interaction, baseline ADCS-ADL-MCI, baseline ADCS-ADL-MCI by visit interaction, baseline MMSE,AD symptomatic medication use at baseline, region, and laboratory ApoE status.
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Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 High Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1095
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0006 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.75 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
2.74 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo vs BIIB037 Low Dose | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Adjusted mean for each treatment group (Placebo, BIIB037 Low dose and BIIB037 High Dose), difference from Placebo,95% CI and p-value at each time point were based on an MMRM model, with change from baseline in ADCSADL-MCI as dependent variable and with fixed effects of treatment group, categorical visit, treatment-by-visit interaction, baseline ADCS-ADL-MCI, baseline ADCS-ADL-MCI by visit interaction, baseline MMSE,AD symptomatic medication use at baseline, region, and laboratory ApoE status.
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Comparison groups |
Placebo (PC Period) v BIIB037 Low Dose (PC Period)
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1091
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||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1515 | ||||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.27 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.73 | ||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From First Dose to End of Study (up to 4 years)
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Adverse event reporting additional description |
Safety population was all randomised subjects who received at least one dose of study treatment. In PC period,1 subject randomised to placebo, inadvertently received 1 or more doses of active treatment (Low Dose) during the PC period. For subjects affected, a subject was counted only once within each system organ class/preferred term/study period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
BIIB037 Low Dose (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 low dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037-matching placebo intravenously (IV) in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 Late Start: High Dose (LTE Period)
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Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to placebo received BIIB037 high dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 Early Start: Low Dose (LTE Period)
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Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to low dose BIIB037 continued to receive the same dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 Early Start: High Dose (LTE Period)
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Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to high dose BIIB037 continued to receive the same dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 High Dose (PC Period)
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Reporting group description |
Subjects received a maximum of 20 infusions of BIIB037 high dose IV in PC period, administered approximately once every 4 weeks for up to approximately 1.5 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
BIIB037 Late Start: Low Dose (LTE period)
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Reporting group description |
Following PC period, subjects randomised to placebo received BIIB037 low dose, IV infusion, approximately every 4 weeks for up to 2 years in LTE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Jul 2016 |
(1) To allow participants who suspend dosing after a first observance of ARIA to (a) restart at the same dose (rather than the next lower dose per Version 1) after ARIA resolution and (b) titrate up to the originally assigned dose (rather than continue on the next lower dose for the duration of the study). (2) Removed requirement to permanently discontinue treatment after severe symptomatic ARIA or serious ARIA (other medically important” criteria only); instead, in such participants, dosing could be suspended and then resumed at the same dose after ARIA and symptoms resolved or stabilized. (3) Regarding the management of recurrent ARIA, the amendment (a) allowed participants who had suspended dosing after a second episode to restart dosing, after ARIA resolution, at the next lower dose and continue uptitration (rather than remaining on the restart dose as in Version 1) and (b) required treatment discontinuation after 3 ARIA episodes (rather than requiring a third dose reduction with Sponsor approval). |
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24 Mar 2017 |
To allow apolipoprotein E (ApoE) ε4 carrier subjects randomised to high-dose aducanumab to receive the same high-dose aducanumab regimen already received by ApoE ε4 non-carriers (i.e., per this amendment, the high dose for carriers was changed from 6 to
10 mg/kg, which was also the high dose for noncarriers). |
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18 Sep 2017 |
(1) Modified the percentage of primary endpoint data estimated to be available at the time of a potential blinded sample size re-estimation. (2) Provided additional details on the planned sample size re-estimation (including the maximum potential sample size). (3) Added information on an additional
concentration and formulation for aducanumab used in the study. |
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28 Jun 2018 |
(1) To reflect the agreement of the DMC that the characteristics or outcomes of the first event and recurrent events of ARIA were similar, the management of recurrent ARIA was modified so that a third episode of ARIA that requires dose suspension will no longer require study treatment discontinuation, and after recurrent ARIA resolves or
stabilizes, dosing will resume at the same dose. (2) To extend the study such that participants nearing study completion under Protocol Version 5 can continue in the study and receive treatment until either the participant’s EOT Visit at Week 338
(an additional 3 years of treatment) or until the last participant has had his or her Week 182 Visit, whichever occurred first. (3) To adjust the sample size from 450 to 535 participants per treatment group following the blinded sample size re-estimation to ensure adequate power to detect a mean treatment effect of 0.5 for the primary endpoint, as prespecified in Protocol Version 1. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The study was halted prematurely based on a prespecified futility analysis and not based on safety concerns. Subjects discontinued due to study termination are included in "Reason not Specified" category in subject disposition tables above. | |||
