| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Venous Thromboembolism Prophylaxis |
| Profilaxis tromboembolismo venoso |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of blood clot within a vein |
| Prevención de coágulo de sangre dentro de una vena. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to demonstrate the non-inferiority of rivaroxaban 10 mg versus Enoxaparin 4000 IU with respect to the occurrence of major venous thromboembolism (VTE) up to the end of treatment (e.g. removal of the plaster cast or brace). The study is powered to further demonstrate the superiority of Rivaroxaban 10mg once daily versus standard of care with respect to the occurrence of the primary endpoint. This superiority analysis will be performed only if the primary objective of non-inferiority is met. |
| Demostrar la no inferioridad de rivaroxabán 10 mg frente a enoxaparina 4.000 UI respecto a la incidencia de TEV importantes hasta el final del tratamiento (por ejemplo, retirada de la escayola o tablilla). La potencia del estudio debería revelar la superioridad de Rivaroxabán 10 mg una vez al día respecto a la incidencia del criterio de valoración principal. El análisis de superioridad solo se realizará si se ha cumplido el objetivo principal de no inferioridad. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to evaluate the safety of rivaroxaban compared to enoxaparin in terms of:
1- Major bleeding
2- Clinically relevant non-major bleeding
3- Thrombocytopenia
4- All cause mortality during treatment |
Objetivos secundarios del estudio
Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la seguridad de rivaroxabán frente a la de enoxaparina en términos de:
1. Hemorragia mayor
2. Hemorragia menor clínicamente relevante
3. Trombocitopenia
4. Mortalidad por cualquier causa durante el tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent form,
2. Age ? 18 years,
3. Hospitalised for non-major orthopaedic surgery of the lower limbs and requiring thromboprophylaxis according to the investigators judgement on VTE risk such Achilles? repair, knee, tibial plateau, femur (non femoral head), tibial and ankle fractures and tibial osteotomy, tibial transposition, arthrodesis of leg articulation, ligament repair of the knee with a planned immobilisation or partial weight-bearing for more than 2 weeks, ligament repair of the ankle or any elective orthopaedic limb surgery requiring thromboprophylaxis).
4. An intended duration of treatment for at least 2 weeks. |
1-Formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
2- Edad ? 18 años.
3-Ingreso en el hospital por cirugía ortopédica menor de miembros inferiores que precise tromboprofilaxis según el criterio del investigador por riesgo de TEV, como reparación del tendón de Aquiles, fractura de rodilla, de platillo tibial, de fémur (excepto la cabeza femoral), de tibia y de tobillo, osteotomía tibial, trasposición de la tuberosidad tibial, artrodesis de articulación de la pierna, ligamentoplastia de rodilla con inmovilización o carga de peso parcial durante más de 2 semanas, ligamentoplastia de tobillo o cualquier otra cirugía ortopédica programada que requiera tromboprofilaxis.
4- La duración prevista del tratamiento es de al menos 2 semanas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Major orthopaedic surgery: Hip and Knee replacement, femoral neck and trochanteric fractures, spine surgery,
2.Polytrauma (each lesion being individually life-threatening) or any life-threatening lesions,
3.Low risk surgery without patient VTE risk: foot surgery (Hallux Valgus), material removal, Anterior Cruciate Ligament with less than 15 days of immobilization or before weight bearing
4.Time between hospitalisation and surgery greater than 36 hours,
5.More than one injection of LMWH since the end of surgery
6.Women of childbearing potential not using a reliable contraceptive method throughout the study period (a list of reliable contraceptive methods is provided in the accompanying SPM),
7.Women pregnant or breast-feeding during the study period,
8.Body weight less than 50 kg (to avoid bleeding over risk) or over 120 kg,
9.Treatment with VKA therapy or DOAs,
10.Concomitant treatment with clopidogrel, prasugrel and ticagrelor,
11.Use of strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp, i.e. all human immunodeficiency virus protease inhibitors and the following azole-antimycotics agents: ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole
12.Platelet count < 100 Giga/L,
13.Documented history of acquired or inherited bleeding disorder (e.g., von Willebrand's disease),
14.Severe renal failure with calculated creatinine clearance (Cockcroft Formula) < 30 mL/min,
15.Severe hepatic insufficiency with prothrombin time < 60% or liver impairment associated with coagulation disorders,
16.History of heparin induced thrombocytopenia,
17.Any other current significant medical condition that might interfere with treatment evaluation according to the investigator?s judgement,
18.Known hypersensitivity or other severe reaction to any component of the investigational medicinal product(s),
19.Participation in another clinical study involving an investigational medicinal product within 30 days prior to inclusion or concomitantly with this study,
20.Active bleeding or contraindication to anticoagulant therapy
21.Chronic alcoholic intoxication, (cirrhotic patient)
22.Anticipated poor compliance of subject with study procedures |
1-Cirugía ortopédica mayor: artroplastia total de cadera o rodilla, fracturas de cuello femoral y trocánter, cirugía de columna.
2- Politraumatismo (siendo cada lesión individual potencialmente mortal) o cualquier lesión potencialmente mortal.
3- Cirugía de bajo riesgo sin ningún riesgo de trombosis venosa: cirugía del pie (hallux valgus), retirada de material, ligamentos cruzados anteriores con menos de 15 días de inmovilización o antes de poder volver a cargar peso.
4- Tiempo entre el ingreso en el hospital y la aleatorización superior a 36 horas.
5- Más de una inyección de HBPM desde el final de la operación.
6- Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable durante todo el estudio (la lista de métodos anticonceptivos fiables se proporciona en el folleto complementario).
7- Mujeres embarazadas o en período de lactancia durante el estudio.
8-Peso corporal inferior a 50 kg (para evitar aumentar el riesgo de hemorragia) o superior a 120 kg.
9-Tratamiento con AVK o anticoagulantes orales directos.
10-Tratamiento concomitante con clopidogrel, prasugrel o ticagrelor.
11-Uso de potentes inhibidores tanto del CYP3A4 como de la P-gp, es decir, todos los inhibidores de la proteasa y los siguientes antimicóticos azólicos: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol.
12-Recuento de plaquetas < 100 Giga/l.
13-Antecedentes documentados de trastornos de la coagulación adquiridos o hereditarios (por ejemplo, von Willebrand).
14-Insuficiencia renal grave con aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft) < 30 ml/min.
15-Insuficiencia hepática grave con tiempo de la protrombina < 60 % o insuficiencia hepática asociada a trastornos de la coagulación.
16-Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.
17- Cualquier otra enfermedad actual que pueda interferir en la evaluación del tratamiento a criterio del investigador.
18-Hipersensibilidad conocida o cualquier reacción grave a uno de los componentes del fármaco en investigación.
19-Participación en cualquier otro estudio clínico que implique un fármaco en investigación en los 30 días previos a la inclusión en el estudio o en combinación con el estudio.
20-Episodio hemorrágico o contraindicación para el uso de tratamiento anticoagulante.
21-Alcoholismo crónico (paciente cirrótico)
22- Cumplimiento esperado deficiente del paciente con los procedimientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy outcome, major VTE, is the composite of proximal Deep Venous Thrombosis (DVT) (asymptomatic and symptomatic), symptomatic events (distal and proximal DVT, Pulmonary Embolism) and VTE related deaths up to the end of the treatment period. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia, acontecimientos tromboembólicos venosos (TEV) importantes, es un criterio de valoración compuesto que incluye trombosis venosas profundas (TVP) proximales (asintomáticas y sintomáticas), acontecimientos sintomáticos (TVP distal y proximal, embolias pulmonares) y muertes relacionadas con TEV hasta el final del período de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to the end of the treatment period |
| hasta la finalización del periodo de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Major bleeding. Major bleeding is defined as a bleeding event that meets at least one of the following criteria [5]:
-fatal bleeding;
-critical bleeding (intracranial, intraocular, intraspinal, pericardial, retroperitoneal);
-clinically overt bleeding (at surgical or extrasurgical site) associated with a decrease in the haemoglobin level of more than 2 g/dL (20 g/l; 1.24 mmol/L) compared with the pre-randomization level;
-clinically overt bleeding (at surgical or extrasurgical site) leading to transfusion of two or more units of whole blood or packed cells;
-bleeding located at the surgical site and leading to re-operation or to any unusual medical intervention or procedure for relief (e.g. draining or puncture of an haematoma at the surgical site, transfer to an ICU or emergency room).
2- Clinically relevant non-major bleeding is defined as overt bleeding not meeting the criteria for major bleeding and corresponds to any bleeding necessitating medical intervention or a specific, unscheduled consultation or treatment discontinuation, or resulting in a deterioration of the subject?s quality of life. Some examples of clinically significant bleeding are given below:
-Epistaxis that lasts more than five minutes or recurrent or necessitates packing,
-Spontaneous macroscopic haematuria or haematuria lasting more than 24 hours after instrumentation,
-Gastrointestinal haemorrhage (melena or rectorrhagia),
-Haemoptysis,
-Subcutaneous haematoma > 100 cm².
3- Overt thrombocytopenia: platelet count <100 giga/L or fall ? 50% of the platelet count as compared with the first post-operative count which will be done as local lab for all centres. During the course of the study, platelet count monitoring will be done as per country recommendation and in case of bleedings and recurrent VTE.
4- All cause mortality during treatment
All suspected VTEs, deaths, as well as all episodes of bleeding will be evaluated by a central, blinded, independent adjudication committee (ICAC). Adjudication results will be the basis for the final analyses. |
1- Hemorragia intensa. La hemorragia intensa se define como un acontecimiento hemorrágico que cumple al menos uno de los criterios siguientes:
- Hemorragia mortal;
- Hemorragia crítica (intracraneal, intraocular, intramedular, pericárdica, retroperitoneal);
- Hemorragia clínicamente manifiesta (en la zona quirúrgica o fuera de esta) asociada a una reducción en el nivel de hemoglobina de más de 2 g/dl (20 g/l; 1,24 mmol/l) respecto al nivel previo a la aleatorización;
- Hemorragia clínicamente manifiesta (en la zona quirúrgica o fuera de esta) que dé lugar a transfusión de dos o más unidades de sangre completa o concentrados de células sanguíneas;
- Hemorragia localizada en la zona quirúrgica y que conlleve una nueva intervención o una intervención o procedimiento médico inusual para el alivio (p. ej., drenaje o punción de un hematoma en la zona quirúrgica, transferencia a la UCI o al servicio de urgencias).
2- La hemorragia clínicamente relevante menor se define como una hemorragia externa que no cumple los criterios de hemorragia mayor y se corresponde con cualquier hemorragia que precisa una intervención médica específica o una consulta no programada o la interrupción de un tratamiento específico, o que deteriora la calidad de vida del paciente. A continuación se muestran algunos ejemplos:
- Epistaxis de más de 5 minutos de duración o recidivante y que precisa taponamiento.
- Hematuria macroscópica espontánea o hematuria de más de 24 horas de duración después de la instrumentación.
- Hemorragia digestiva (melena o rectorragia).
- Hemoptisis.
- Hematoma subcutáneo > 100 cm².
3- Trombocitopenia manifiesta: recuento de plaquetas < 100 giga/l o reducción ? 50 % en el recuento de plaquetas respecto al primer recuento posoperatorio realizado en los laboratorios locales de todos los centros. Durante el estudio, el recuento de plaquetas se controlará de acuerdo con las recomendaciones específicas de cada país y en casos de hemorragia y TEV recidivante.
4- Mortalidad por cualquier causa durante el tratamiento.
Un Comité de adjudicación central independiente (CACI) evaluará de forma enmascarada todas las sospechas de TEV, todas las muertes y todos los episodios hemorrágicos. Los resultados formarán la base de los análisis finales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to the end of the treatment period |
| hasta la finalización del periodo de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 177 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Switzerland |
| Tunisia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
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