Clinical Trial Results:
Title: Open, Prospective, Historic-Controlled, Multicenter Study to
Evaluate the Safety and Efficacy of Infusion of Liver Cell Suspension
(HHLivC) in Children with Urea Cycle Disorders
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Summary
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EudraCT number |
2015-000988-14 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
15 Jul 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Mar 2017
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First version publication date |
11 Mar 2017
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Other versions |
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Summary report(s) |
Synopsis CCD05 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CCD05
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01195753 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IND Number: 14316 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
PROMETHERA Biosciences S.A./N.V.
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Sponsor organisation address |
Watson & Crick Hill, Rue Granbonpré 11, Mont-Saint-Guibert, Belgium, B-1435
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Public contact |
Dr John Tchelingerian, PROMETHERA Biosciences S.A./N.V., +32 (0)1039 4300, contact@promethera.com
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Scientific contact |
Prof Dr Etienne Sokal, PROMETHERA Biosciences S.A./N.V., +32 (0)1039 4300, contact@promethera.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000067-PIP02-11 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Jan 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Jul 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Jul 2015
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate the safety and efficacy of multiple HHLivC infusions in children with ornithine
transcarbamylase deficiency (OTCD), carbamoylphosphate synthetase I deficiency (CPS1D), or
argininosuccinate synthetase deficiency (ASSD or citrullinemia).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with "Good Clinical Practice" (GCP) and all applicable regulatory requirements, including the Declaration of Helsinki or with the laws and regulations of the country in which the research was conducted. The protocol, the ICF, and all other required documents were approved by the IRB/IEC prior to the initiation of the study at each institution.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Dec 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 6
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Worldwide total number of subjects |
10
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
7
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Children (2-11 years) |
3
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A global pre-screening log had 90 patients listed and 10 patients were enrolled. | ||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Inclusion criteria were - age (neonates and up to 5yo) - Complete OTCD, CPS1D, or ASSD with neonatal-onset type - Plasma ammonia level ≤250 μmol/l - consent | ||||||
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Period 1
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Period 1 title |
pre-catheter placement period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Blinding implementation details |
As there was only 1 group in the study, a blinded randomization was not applicable
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Arms
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Arm title
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Pediatric patients suffering from UCD | ||||||
Arm description |
patients up to ≤5years of age suffering from UCD (CPS1D, OTCD or ASSD) | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
HHLivC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersion for infusion
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Routes of administration |
Intraportal use
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Dosage and administration details |
Human Heterologous Liver Cells (HHLivC) for infusion, application into the portal vein via a
Hickman/Broviac catheter introduced into branches of the inferior or superior mesenteric vein by
surgery.Cell dosage (divided into 6 applications) for children who weigh:
≤10 kg: 0.3 x 109 viable liver cells per kilogram of body weight
>10 to 15 kg: 3.0 x 109 viable cells nonadjusted to body weight
>15 kg: 0.2 x 109 viable liver cells per kilogram of body weight
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Period 2
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Period 2 title |
Study period (catheter placement to OLT)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Blinding implementation details |
As there was only one group/arm in the study, blinding or randomization was not applicable
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Arms
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Arm title
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Pediatric patients suffering from UCD | ||||||
Arm description |
patients up to ≤5years of age suffering from UCD (CPS1D, OTCD or ASSD) | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
HHLivC
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Dispersion for infusion
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Routes of administration |
Intraportal use
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Dosage and administration details |
Human Heterologous Liver Cells (HHLivC) for infusion, application into the portal vein via a
Hickman/Broviac catheter introduced into branches of the inferior or superior mesenteric vein by
surgery.Cell dosage (divided into 6 applications) for children who weigh:
≤10 kg: 0.3 x 109 viable liver cells per kilogram of body weight
>10 to 15 kg: 3.0 x 109 viable cells nonadjusted to body weight
>15 kg: 0.2 x 109 viable liver cells per kilogram of body weight
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
pre-catheter placement period
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pediatric patients suffering from UCD
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Reporting group description |
patients up to ≤5years of age suffering from UCD (CPS1D, OTCD or ASSD) | ||
Reporting group title |
Pediatric patients suffering from UCD
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Reporting group description |
patients up to ≤5years of age suffering from UCD (CPS1D, OTCD or ASSD) | ||
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End point title |
Safety of the HHLivC treatment [1] | |||||||||
End point description |
patients up to ≤5years of age suffering from UCD (CPS1D, OTCD or ASSD)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Safety was evaluated from (first atempt of ) the catheter placement, during the HHLivC cell infusion and during the follow-up until either orthotopic liver transplantation, or the end of the study period
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: In view of the exploratory nature of the study and the limited number of patients, all safety analyses were performed with descriptive statistics only. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Efficacy of HHLivC treatment | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Changes in 13C urea formation from baseline compared to 2 and 4 months (or earlier, if OLT is performed during listing period) after first liver cell infusion and, if available, up to 24 months after the Final Visit
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
there are 3 reporting groups, with the same 12 subjects but subdivided over 3 periods -before first catheter placement (attempt) -between catheter placement and (first) OLT (OLT not included) - after (first ) OLT
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Adverse event reporting additional description |
there were 10 subjects, and every single event in every patient was reported, thus the frequency threshold is 10%
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.1 or hi
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Reporting groups
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Reporting group title |
onset before the analysis period in CCD05
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Reporting group description |
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Reporting group title |
onset in the analysis period in CCD05
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Reporting group description |
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Reporting group title |
onset after the analysis period in CCD05
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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19 May 2011 |
• Added additional time points of blood sampling following administration of 13C Sodium Acetate of 30, 40, and 50 minutes
• Added clarifying language to inclusion criteria #2 allowing those subjects without DNA confirmation but who were diagnosed prenatally or via newborn screen to be reviewed for enrollment if the peak ammonia level at first crisis did not reach 500 µmol/L
• Added diabetes and cholesterol screen at V2
• Added additional ultrasound at V0
• Added additional immunosuppression trough at V0
• Added clarification of safety parameters needed prior to catheter placement
• Added analysis for all routine laboratory screening to search for trends
• Generalized text to allow centers to use own standardized procedures (eg, antibiotic prophylaxis, biopsy, infectious disease screening/prophylaxis)
• Added clarifying language and literature references concerning 13C assay
• Added exploration analysis of SOC samples
• Clarified exclusion criteria #6 regarding coagulopathy
• Added stipulation that catheter may only be inserted if the total plasma ammonia is ≤ 250 μmol/L
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26 Jun 2012 |
• Introduced anti-HLA-assessments prior to and after cell infusion in order to assess a possible immune reaction of the subject against the liver cells
• Added time windows for study visits
• Reduced visits between V14-V20 from 7 to 3 visits
• Defined study termination more precisely
• Corrected FU visit schedule
• Specified safety reporting period
• Added instructions for handling of portal vein catheter dislocation
• Adapted time points and volumes in 13C assay
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21 Jun 2013 |
• Added exclusion criteria of portal vein thrombosis and veno-occlusive diseases
• Increased window on follow-up visits from +/- 5/6 days to +/-14 days
• Reduced selected clinical laboratory parameters sampling time points (unless clinically indicated) to reduce the volume of blood required
• Reworded language to match pediatric investigational plan language
• Updated study contact information
• Added interim analysis
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06 Oct 2013 |
• Changed study reference/control group: Removed group-match, control group to be replaced with efficacy and safety comparison with current standard of care to be completed in separate project
• Increased total number of subjects from 20 to 21
• Added long-term safety data surveillance
• Removed secondary efficacy variable of comparison of enzyme active before and after HHLivC infusion
• Updated timing and data analysis of interim analysis; removed matched historic controls
• Deleted detailed language defining clinical significance of ureagenesis
• Added measures and documentation in case of overdose
• Updated statistical methods accordingly; including adding time points for 13C urea evaluation, added parameter to monitor protein intake, updated MedDRA version
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26 Mar 2015 |
• Added between-visit parental safety check telephone calls to review AEs, concomitant medications, hospitalization, and other important subject information
• Added time points for analysis of anti-HLA antibody formation
• Included post-OLT questionnaire to capture complications of OLT due to previous liver cell therapy
• Modified safety reporting information for harmonization with other CCD05 study documents
• Clarified management of premature discontinuation of treatment/ early study discontinuation, especially subjects who did not receive all infusions
• Removed promotional language from benefits summary
• Added risks of study measures and LCT previously only described in IB
• Expanded study to regions outside the US
• Clarified listed cell dosage was targeted cell dosage, allowing deviations up to 15%
• Added section describing traceability of cell preparation and administration
• Updated study background with current trial data and recent literature
• Expanded window between consent and first study visit to 28 days
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
