| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Triple Negative Breast Cancer |
| Cáncer de mama triplemente negativo metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Triple Negative Breast Cancer |
| cáncer de mama triplemente negativo metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1st Objective: To compare progression-free survival (PFS) based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors. 2nd Objective: To compare PFS based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in all subjects. 3rd Objective: To compare overall survival (OS) in subjects with PD-L1 positive tumors. 4th Objective: To compare OS in all subjects. |
(1) Objetivo: Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo. (2) Objetivo: Comparar la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en todos los sujetos. (3)Objetivo: Comparar la supervivencia global (SG) en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo.
(4)Objetivo: Comparar la SG en todos los sujetos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1st Objective: To estimate overall response rate (ORR), duration of response (DOR), and disease control rate (DCR) based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors and in all subjects. 2nd Objective: To determine the safety and tolerability of pembrolizumab. |
(1)Objetivo: Comparar la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluadas por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo y en todos los sujetos.
(2)Objetivo: Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos
sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar
tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces y/o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del fármaco adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Have received either one or two prior systemic treatments for metastatic breast cancer and have documented disease progression on the most recent therapy.
2.Have been previously treated with an anthracycline and/or taxane in the (neo)adjuvant or metastatic setting.
3.Have centrally confirmed mTNBC (determined by a newly obtained core or excisional biopsy from a metastatic, not previously irradiated, tumor lesion).
4.Have measurable disease based on RECIST 1.1 as assessed by investigator and local radiology review.
5.Have provided a newly obtained core or excisional biopsy from a metastatic, not previously irradiated, tumor lesion for central determination of triple-negative breast cancer status and PD-L1 biomarker analysis. Adequacy of the biopsy specimen for the above analyses must be confirmed by the central laboratory. Repeat samples may be required if adequate tumor tissue is not provided.
Note: Subjects for whom fresh tumor biopsies cannot be obtained (e.g. inaccessible tumor site or concern for subject safety) may submit an archived tumor specimen only upon agreement from the Sponsor.
6.Have an ECOG performance status of 0 or 1 assessed within 10 days of treatment initiation. |
1.Haber recibido uno o dos tratamientos sistémicos previos contra el cáncer de mama metastásico y haber presentado progresión documentada de la enfermedad con el tratamiento más reciente.
2.Haber recibido tratamiento previo con una antraciclina y/o taxano en el contexto (neo)adyuvante o metastásico.
3.Presentar un CMTNm confirmado de manera centralizada (determinado mediante una biopsia reciente con aguja gruesa o por escisión de una lesión tumoral metastásica, no irradiada previamente).
4.Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según evaluación del investigador del centro y la revisión radiológica local.
5.Haberse sometido a una biopsia reciente con aguja gruesa o por escisión de una lesión tumoral metastásica, no irradiada previamente, para la determinación centralizada del estado del cáncer de mama triplemente negativo y el análisis del biomarcador PD-L1. La idoneidad de la muestra de biopsia para los análisis anteriores tendrá que ser confirmada por el laboratorio central. Podrían necesitarse nuevas muestras en caso de que no se dispusiera de tejido tumoral suficiente.
Nota: En los sujetos de los que no puedan obtenerse biopsias tumorales recientes (por ejemplo, inaccesibilidad del foco tumoral o problemas relacionados con la seguridad del sujeto) podrá remitirse una muestra tumoral de archivo solamente previaaprobación del pPromotor.
6.Tener un estado funcional del ECOG de 0 ó 1 evaluado en los 10 días previos al comienzo del tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has participated in a study of an investigational agent/device and has received/is receiving the investigational agent/device within 4 weeks of randomization.
Note: Subjects who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as 4 weeks have elapsed since the last dose of the investigational agent and/or removal of the device.
2.Has had monoclonal antibody (mAb) for direct anti-neoplastic treatment within 4 weeks of randomization
3.Has had chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within at least 2 weeks of randomization
4.Has not recovered (i.e., < or = to Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered therapy.
Note: Subjects with < or = to Grade 2 neuropathy or alopecia of any grade are an exception to this criterion and may qualify for the study.
Note: If subject received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the surgery prior to randomization.
5.Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs).
Note: Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
6.Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days of randomization.
7.Has a known additional malignancy that progressed or required active treatment within the last 5 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, and in situ cervical cancer.
8.Has radiographically detectable (even if asymptomatic and/or previously treated) central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Brain imaging at screening is required.
9.Has history of pneumonitis requiring treatment with steroids or history of interstitial lung disease.
10.Has an active infection requiring systemic therapy.
11.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject?s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
12.Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
13.Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
14.Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T-cell receptor (e.g. CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in Merck MK-3475 clinical trials.
15.Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
16.Has a known history of Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
Has received a live vaccine within 30 days of randomization |
1.Ha participado en un estudio de un fármaco/dispositivo en investigación y está recibiendo/ha recibido el fármaco/dispositivo en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.
Nota: Los sujetos que se hayan incorporado a la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del fármaco en investigación y/o la retirada del dispositivo.
2.Ha recibido un anticuerpo monoclonal (AcM) como tratamiento antineoplásico directo en las 4 semanas previas a la aleatorización.
3.Ha recibido quimioterapia, tratamiento con un fármaco de molécula pequeña dirigida o radioterapia en las 2 semanas previas a la aleatorización.
4.No se ha recuperado (es decir, < o = a Grado 1 o en situación basal) de acontecimientos adversos provocados por un tratamiento previamente administrado.
Nota: Los sujetos con neuropatía de < o = a Grado 2 o alopecia de cualquier grado constituyen una excepción en relación con este criterio y podrán participar en el ensayo.
Nota: Si el sujeto se ha sometido a una intervención de cirugía mayor, deberá haberse recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de la aleatorización.
5.Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los 2 años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores).
Nota: El tratamiento de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
6.Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o ha recibido tratamiento con esteroides sistémicos u otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos a la aleatorización.
7.Presenta otra neoplasia maligna conocida que ha progresado o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años. Son excepciones el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma de células escamosas de piel que haya sido objeto de un tratamiento potencialmente curativo y el cáncer de cuello uterino in situ.
8.Presenta metástasis cerebrales activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.Se necesita estudio de imagen cerebral en el screening.
9.Tiene antecedentes/presencia activa de neumonitis con necesidad de tratamiento con esteroides o antecedentes/presencia activa de neumopatía intersticial.
10.Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
11.Tiene antecedentes o datos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para ese sujeto.
12.Presenta un trastorno conocido psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
13.Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, comenzando desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
14.Ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o dirigido contra otro receptor coinhibidor de los linfocitos T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40 o CD137) o ha participado previamente en ensayos clínicos de Merck con MK-3475.
15.Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1/ 2).
16.Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (por ejemplo, reactividad de HBsAg) o hepatitis C (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del VHC).
17.Ha recibido una vacuna viva en los 30 días previos a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free Survival (PFS) based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors
2. PFS based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in all subjects
3. Overall Survival (OS) in subjects with PD-L1 positive tumors
4. OS in all subjects |
1. Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo
2. SSP conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en todos los sujetos
3. Supervivencia global (SG) en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo
4. SG en todos los sujetos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2 IA and results revision by an eDMC.IA 1:after (1) ~400 subjects are enrolled, and (2) ~280 subjects have more than 3 months of follow-up, and (3) ~70 PFS events have been observed among subjects with PD-L1 negative tumors.IA 2:after enrollment is completed and, in subjects with PD-L1 positive tumors, at least 286 subjects have been followed for at least 3 months and approximately 185 PFS events or more have been observed; the analysis may be delayed for up to 2 months, if less than ~100 OS events have been observed in subjects with PD-L1 positive tumors. |
En este ensayo hay previstos dos análisis intermedios. Un comité de vigilancia de los datos externos (eDMC) examinará los resultados.
IA 1: después de: (1) se haya incluido a unos 400 sujetos, y (2) unos 280 sujetos se hayan sometido a más de 3 meses de seguimiento y (3) se hayan observado unos 70 episodios de SSP entre los sujetos con tumores con PD-L1 negativo.
IA 2: Se realizará una vez finalizada la inclusión de sujetos y, en aquellos con tumores con PD-L1 positivo, cuando un mínimo de 286 hayan sido objeto de seguimiento durante al menos 3 meses y se hayan observado 185 episodios de SSP o más; el análisis podrá retrasarse un máximo de 2 meses en caso de que se hayan observado menos de 100 episodios de SG en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
ORR/DCR
Based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors and inall subjects Stratified M & N method?
ITT /DOR
Based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors and in all subjects Summary statistics using Kaplan-Meier method
All responders in ITT |
TRG/TCE
Conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo y en todos los sujetos con el Método de M-N estratificado
IT/DR
Conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por un laboratorio central de imagen desconocedor de las asignaciones de tratamiento, en los sujetos con tumores con PD-L1 positivo y en todos los sujetos usando el método de Kaplan-Meier
Todas las respuestas en IT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When subjects are evaluable through response, progression or 12-week scan, whichever comes first.
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Cuando los sujetos sean evaluables a través de la respuesta, progresión de enfermedad o imagen de 12 semanas, lo que ocurra primero.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Colombia |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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