| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Triple Negative Breast Cancer |
| Tumore mammario triplo-negativo metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Triple Negative Breast Cancer |
| Tumore mammario triplo-negativo metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
PD-L1 Positive Populations: subjects with PD-L1 positive expression defined by =10 Combined Positive Score (CPS) and by =1 CPS;
henceforth abbreviated as CPS =10 and CPS =1 respectively.
(1) To compare OS in subjects with PD-L1 positive tumors (CPS =10).
(2) To compare OS in subjects with PD-L1 positive tumors (CPS =1).
(3) To compare OS in all subjects. |
Popolazione PD-L1 positiva: soggetti con espressione positiva di PD-L1 definita da un CPS (Combined Positive Score) con valore =10 e =1, d'ora in avanti abbreviati rispettivamente con CPS =10 e CPS =1.
(1) Confrontare la sopravvivenza globale (OS), in soggetti con tumori PD-L1 positivi (CPS =10) .
(2) Confrontare la sopravvivenza globale (OS), in soggetti con tumori PD-L1 positivi (CPS =1).
(3) Confrontare la sopravvivenza globale (OS) in tutti i soggetti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
(1) To compare progression-free survival (PFS) based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in all subjects.
(2) To compare overall response rate (ORR) per RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in all subjects.
(3) To evaluate PFS and ORR based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors (CPS =10 and CPS =1).
(4) To evaluate duration of response (DOR), and disease control rate (DCR) based on RECIST 1.1 as assessed by blinded central imaging vendor in subjects with PD-L1 positive tumors (CPS =10 and CPS =1) and in all subjects.
(5) To determine the safety and tolerability of pembrolizumab. |
(1) Confrontare la sopravvivenza senza progressione (PFS) in base al RECIST 1.1, valutata in cieco dal laboratorio centrale di imaging, in tutti i soggetti.
(2) Confrontare il tasso di risposta complessivo (ORR) in base al RECIST 1.1, valutato in cieco dal laboratorio centrale di imaging, in tutti i soggetti.
(3) Valutare la sopravvivenza senza progressione (PFS) e il tasso di risposta complessivo (ORR) in base al RECIST 1.1, valutati in cieco dal laboratorio centrale di imaging in soggetti con tumori PD-L1 positivi (CPS =10 e CPS =1).
(4) Valutare la durata della risposta (DOR) e il tasso di controllo della malattia (DCR) in base al RECIST 1.1, valutati in cieco dal laboratorio centrale di imaging in soggetti con tumori PD-L1 positivi (CPS =10 e CPS =1) e in tutti i soggetti.
(5) Determinare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell'ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have signed informed consent.
2. Be = 18 years of age on day of signing informed consent.
3. Have received either one or two prior systemic treatments for metastatic breast cancer and have documented disease progression on or after their the most recent therapy.
4. Have been previously treated with an anthracycline and/or taxane in the (neo)adjuvant or metastatic setting.
5. Have centrally confirmed mTNBC (determined by a newly obtained core or excisional biopsy from a metastatic, not previously irradiated, tumor lesion).
6. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as assessed by site investigator and local radiology review.
7. Have provided a newly obtained core or excisional biopsy from a metastatic, not previously irradiated, tumor lesion for central determination of triple-negative breast cancer status and PD-L1 biomarker analysis. Adequacy of the biopsy specimen for the above analyses must be confirmed by the central laboratory. Repeat samples may be required if adequate tumor tissue is not provided. Note: Subjects for whom fresh tumor biopsies cannot be obtained (eg inaccessible tumor site or concern for subject safety) may submit an archived tumor specimen only upon agreement from the Sponsor.
8. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 assessed within 10 days prior of treatment initiation.
9. Demonstrate adequate organ function
10. Female subjects of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication and agree to use effective contraception. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting at randomization through at least 120 days after the last dose of pembrolizumab or TPC, according to local standard of care. |
1. Aver firmato il consenso informato.
2. Avere almeno 18 anni di età alla data della firma del consenso informato.
3. Aver ricevuto in precedenza uno o due trattamenti sistemici per il tumore mammario metastatico ed essere andato incontro a progressione documentata della malattia quando trattato con la terapia più recente o dopo di essa.
4. Essere stato precedentemente trattato con antraciclina e/o tassano in ambito (neo)adiuvante o metastatico.
5. Essere affetto da mTNBC confermato dal laboratorio centrale (stabilito mediante una recente agobiopsia o una biopsia escissionale ottenuta da una lesione metastatica del tumore, non precedentemente irradiata).
6. Avere una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 come valutata dallo sperimentatore del centro e dall'esito radiologico locale.
7. Aver fornito una nuova agobiopsia o una biopsia escissionale di una lesione tumorale metastatica, non precedentemente irradiata, per la determinazione presso il laboratorio centrale dello stato triplo negativo del tumore mammario, e per l’'analisi del biomarcatore PD-L1. L’adeguatezza del campione bioptico per l’analisi di cui sopra deve essere confermata dal laboratorio centrale. Se non viene fornito tessuto tumorale adeguato potrebbero essere richiesti ulteriori campioni. Nota: Per i soggetti per i quali non possono essere ottenute biopsie tumorali fresche (ad es. per sito del tumore inaccessibile o problemi di sicurezza per il soggetto) si potrà utilizzare un campione tumorale d’archivio solo in seguito all’approvazione dello Sponsor.
8. Avere uno stato di performance Estern Cooperative Oncology Group ( ECOG) pari a 0 o 1, valutato entro i 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
9. Dimostrare un’adeguata funzionalità organica.
10. Le donne in età fertile dovrebbero risultare negative al test di gravidanza sierologico o su urine entro le 72 ore precedenti alla ricezione della prima dose del trattamento in studio e acconsentire all'uso di metodi contraccettivi efficaci. Se il test delle urine è positivo o non è possibile confermare la negatività, sarà richiesto il test di gravidanza sierologico. Gli uomini devono accettare di usare un metodo adeguato di contraccezione a iniziare dalla randomizzazione fino ad almeno 120 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di pembrolizumab o TPC, in accordo allo standard locale di trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has participated or is currently participating in a study of an investigational agent/device and has received/is receiving the investigational agent/device within 4 weeks of randomization.
Note: A subject who has entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as 4 weeks have elapsed since the last dose of the investigational agent and/or removal of the device.
2. Has had monoclonal antibody (mAb) for direct anti-neoplastic treatment within 4 weeks of randomization.
3. Has had chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within at least 2 weeks of randomization.
4. Has not recovered from adverse events (i.e., downgraded to = Grade 1 or to baseline) due to a previously administered therapy.
Note: Subjects with = Grade 2 neuropathy or alopecia of any grade are an exception to this criterion and may qualify for the study.
Note: If subject received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the surgery prior to randomization.
5. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs).
Note: Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days of randomization.
7. Has a known additional malignancy that progressed or required active treatment within the last 5 years. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, and in situ cervical cancer.
8. Has known active brain metastases and/or carcinomatous meningitis.
Note: Known brain metastases are considered active, if any of the following criteria is applicable: a. Brain imaging during screening demonstrates progression of existing metastases and/or appearance of new lesions compared to brain imaging performed at least 4 weeks earlier. b. Neurological symptoms attributed to brain metastases have not returned to baseline. c. Steroids were used for brain metastases within 28 days of randomization
9. Has active/history of pneumonitis requiring treatment with steroids or active/history of interstitial lung disease.
10. Has an active infection requiring systemic therapy.
11. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
12. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
13. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment as defined in Section 5.7.2.
Please refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1. Ha partecipato o sta attualmente partecipando ad uno studio con un agente/dispositivo sperimentale e ha ricevuto/sta ricevendo l'agente/il dispositivo entro le 4 settimane precedenti la randomizzazione.
Nota: un soggetto che è entrato in fase di follow-up di uno studio sperimentale potrebbe partecipare a patto che siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del farmaco sperimentale e/o dalla rimozione del dispositivo.
2. Ha ricevuto un anticorpo monoclonale (monoclonal Antibody - mAb) come trattamento antineoplastico diretto entro 4 settimane dalla randomizzazione
3. Si è sottoposto/a a chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane che precedono la randomizzazione
4. Non si è ristabilito/a da eventi avversi (cioè diminuito a Grado = 1 o al valore basale) causati da una terapia precedentemente somministrata. Nota: I soggetti con neuropatia di grado = 2 o alopecia di qualsiasi grado sono un'eccezione a questo criterio e potrebbero essere qualificati per lo studio. Nota: se il soggetto ha ricevuto una chirurgia maggiore, deve aver recuperato adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni in seguito all’intervento chirurgico e prima della randomizzazione.
5. Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni (vale a dire, con impiego di agenti modificanti il decorso della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). Nota: Terapia di sostituzione (ad esempio, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenale o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
6. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta assumendo una terapia con steroidi sistemici o altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
7. Presenta un altro tipo di tumore maligno noto che è progredito o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 5 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della cute, carcinoma a cellule squamose della cute sottoposto a terapia potenzialmente curativa o carcinoma della cervice in situ.
8. Presenta metastasi cerebrali attive note e/o meningite carcinomatosa. Nota: Le metastasi cerebrali note vengono considerate attive se è applicabile uno dei seguenti criteri: A. L’imaging cerebrale eseguita durante lo screening dimostra la progressione di metastasi già esistenti e/o la comparsa di nuove lesioni rispetto all’imaging cerebrale eseguita almeno 4 settimane prima. B. I sintomi neurologici attribuiti alle metastasi cerebrali non sono tornati al valore basale. C. Sono stati assunti steroidi per le metastasi cerebrali entro 28 giorni dalla randomizzazione.
9. Presenta anamnesi/è affetto da polmonite attiva che richiede un trattamento con steroidi, o presenta anamnesi/è affetto da malattia polmonare interstiziale attiva.
10. Presenta un’infezione attiva che richiede una terapia per via sistemica.
11. Presenta un’anamnesi o evidenza corrente di una qualsiasi condizione, terapia o anomalia nelle analisi di laboratorio che potrebbe inficiare i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata della sperimentazione oppure, a giudizio dello sperimentatore, non è nel miglior interesse del soggetto parteciparvi.
12. E’ affetto da disturbi psichiatrici o correlati all’abuso di sostanze noti che interferirebbero con l’adesione del paziente ai requisiti posti dalla sperimentazione.
13. È in gravidanza o allatta al seno, o prevede di concepire nell’arco della sperimentazione, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose del trattamento sperimentale.
Si prega di fare riferimento al protocollo per i criteri di esclusione rimanenti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall survival (OS) in subjects with CPS =10
2. OS in subjects with CPS =1
3. OS in all subjects |
1. Sopravvivenza globale (OS) in soggetti con CPS =10
2. OS in tutti i soggetti con CPS =1
3. OS in tutti i soggetti |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Interim Analysis
Timing: approximately 14 mo after enrollment is completed. It is estimated that ~ 130, 284 and 445 OS events will be accrued in sbj with CPS =10, CPS =1 and all subjects.
Purpose: interim efficacy analysis for OS
• Final analysis
- Triggered by duration of follow-up and OS events in subjects with CPS =1: ~ 24 mo after enrollment is completed or 334 OS events accrue in sbj with CPS =1, whichever occurs later. ~ 154, 334 and 520 OS events will be accrued in sbj with CPS =10, CPS =1 and all sbj.
- If OS events in sbj with CPS =1 accrue slower than expected and fewer than 334 events are observed 26 mo after enrolment is completed, then the Sponsor will conduct the final analysis at that time
Purpose: final efficacy analysis for OS |
AI
Timing:circa 14 mesi dopo che l’arruolam è completato.Si stima che saranno raggiunti circa 130, 284 e 445 eventi di OS rispettivam nei sogg con CPS=10, CPS=1 e in tutti i sogg
Scopo:AI sui dati di efficacia per OS
AF
-Determinata dalla durata del follow up e dal n. di eventi OS in sogg con CPS=1:circa 24 mesi dopo che l’arruolam è completato o circa 334 eventi di OS verificati in sogg con CPS=1,a seconda di quale evento si verifichi dopo
Si stima che saranno raggiunti circa 154,334 e 520 eventi di OS rispettivam nei sogg con CPS=10, CPS=1 ed in tutti i sogg
-Se gli eventi di OS in sogg con CPS=1 si verificano + lentamente di quanto previsto e - di 334 eventi sono osservati nei 26 mesi dopo che l’arruolam è completato, allora lo Sponsor condurrà AF
Scopo:AF sui dati di efficacia per OS |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in all subjects.
- ORR based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in all subjects.
- PFS based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in subjects with CPS =10 and subjects with CPS =1.
- ORR based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in subjects with CPS =10 and subjects with CPS =1.
- DCR based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in subjects with CPS =10, subjects with CPS =1 and all subjects.
- DOR based on RECIST 1.1 by blinded central imaging vendor in subjects with CPS =10, subjects with CPS =1 and all subjects. |
- PFS valutata tramite revisione radiologica centrale, eseguita in cieco utilizzando i criteri RECIST 1.1. in tutti i soggetti.
- ORR valutato tramite revisione radiologica centrale, eseguito in cieco utilizzando i criteri RECIST 1.1. in tutti i soggetti.
- PFS valutata tramite revisione radiologica centrale, eseguita in cieco utilizzando i criteri RECIST 1.1. in soggetti con CPS =10 e in soggetti con CPS =1.
- ORR valutato tramite revisione radiologica centrale, eseguito in cieco utilizzando i criteri RECIST 1.1 in soggetti con CPS =10 e in soggetti con CPS =1.
- DCR valutato tramite revisione radiologica centrale, eseguito in cieco utilizzando i criteri RECIST 1.1 in soggetti con CPS =10, in soggetti con CPS =1 ed in tutti i soggetti.
- DOR valutato tramite revisione radiologica centrale, eseguito in cieco utilizzando i criteri RECIST 1.1in soggetti con CPS =10, in soggetti con CPS =1 ed in tutti i soggetti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Analysis of the secondary endpoints will be provided at IA-efficacy. |
| Analisi di end point secondari saranno forniti all'analisi ad Interim sui dati di efficacia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Colombia |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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