Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Proof-of-Concept, Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Once Daily Oral Vonoprazan 20 mg or Vonoprazan 40 mg Compared to Esomeprazole 40 mg for the Treatment of Subjects With Symptomatic Gastro-Esophageal Reflux Disease Who have a Partial Response Following Treatment with a High Dose of Proton Pump Inhibitor
Summary
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EudraCT number |
2015-001154-14 |
Trial protocol |
GB EE BE CZ |
Global end of trial date |
12 Oct 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Oct 2019
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First version publication date |
11 Oct 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Vonoprazan-2001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02743949 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1172-2373 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda Development Center Europe Ltd
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Sponsor organisation address |
61 Aldwych, WC2B 4AE, London, United Kingdom,
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Public contact |
Medical Director, Takeda, +1 877-825-3327, trialdisclosures@takeda.com
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Scientific contact |
Medical Director, Takeda, +1 877-825-3327, clinicaltrialregistry@tpna.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Oct 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Oct 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to determine the effect of vonoprazan compared to esomeprazole for preventing heartburn symptoms over a 4-week treatment period in participants who have a partial response to treatment with esomeprazole.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Jul 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 177
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Worldwide total number of subjects |
256
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EEA total number of subjects |
256
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
193
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From 65 to 84 years |
63
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants took part in the study at 33 investigative sites in Belgium, Bulgaria, Czech Republic, Estonia, Poland and United Kingdom from 14 July 2014 to 12 October 2018. | ||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants with a symptomatic gastro-esophageal reflux disease who have a partial response following treatment with a high dose of proton pump inhibitor were enrolled in a 1:1:1 ratio to receive esomeprazole 40 mg, vonoprazan 20 mg, or vonoprazan 40 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Esomeprazole 40 mg | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by esomeprazole 40 mg, over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Esomeprazole
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Esomeprazole over-encapsulated tablets
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Arm title
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Vonoprazan 20 mg | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 20 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vonoprazan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TAK-438
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vonoprazan over-encapsulated capsules
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Arm title
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Vonoprazan 40 mg | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 40 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vonoprazan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vonoprazan over-encapsulated capsules
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Esomeprazole 40 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by esomeprazole 40 mg, over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vonoprazan 20 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 20 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vonoprazan 40 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 40 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Esomeprazole 40 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by esomeprazole 40 mg, over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||
Reporting group title |
Vonoprazan 20 mg
|
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 20 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the treatment period. | ||
Reporting group title |
Vonoprazan 40 mg
|
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 40 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. |
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End point title |
Percentage of Heartburn-Free 24-Hour Periods (Day and Night) During 4 Weeks of Treatment | ||||||||||||||||
End point description |
Participants used the Reflux Symptom Questionnaire Electronic Diary (RESQ-eD) every morning upon waking and every evening before going to sleep to document the presence of daytime and nighttime heartburn and regurgitation. The percentage of heartburn-free (HBF) 24-hour periods was calculated for each participant using the following formula: (total 24-hour periods that are heartburn free / total 24-hour periods for which both a daytime and nighttime result is marked) x 100%. The full analysis set (FAS) included all participants randomized to double-blind study medication.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
4 Weeks
|
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Esomeprazole 40 mg v Vonoprazan 20 mg
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Number of subjects included in analysis |
170
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.748 [1] | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank-sum test | ||||||||||||||||
Parameter type |
Wilcoxon-Mann-Whitney odds estimator | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.0584
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.71 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.5778 | ||||||||||||||||
Notes [1] - P-values were obtained using a Pearson chi-square test for each Vonoprazan treatment compared with Esomeprazole. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Esomeprazole 40 mg v Vonoprazan 40 mg
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Number of subjects included in analysis |
170
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.5985 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon rank-sum test | ||||||||||||||||
Parameter type |
Wilcoxon-Mann-Whitney odds estimator | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.0975
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.7368 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.6349 | ||||||||||||||||
Notes [2] - P-values were obtained using a Pearson chi-square test for each Vonoprazan treatment compared with Esomeprazole. |
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End point title |
Percentage of Participants with ≥1 Sustained Resolution of Heartburn During the 4-Week Treatment Period | ||||||||||||||||
End point description |
≥1 sustained resolution of heartburn is defined as ≥7 consecutive days without both daytime and nighttime heartburn anytime during the 4-week treatment period. Daytime and nighttime heartburn were documented by all participants using the Reflux Symptom Questionnaire Electronic Diary (RESQ-eD). The full analysis set (FAS) included all participants randomized to a double-blind study medication.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 Weeks
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Esomeprazole 40 mg v Vonoprazan 20 mg
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Number of subjects included in analysis |
171
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.782 [3] | ||||||||||||||||
Method |
Pearson chi-square | ||||||||||||||||
Parameter type |
Miettinen-Nurminen | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
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Confidence interval |
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level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.44 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.91 | ||||||||||||||||
Notes [3] - P-values were obtained using a Pearson chi-square test for each Vonoprazan treatment compared with Esomeprazole. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Esomeprazole 40 mg v Vonoprazan 40 mg
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Number of subjects included in analysis |
171
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.912 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Pearson chi-square | ||||||||||||||||
Parameter type |
Miettinen-Nurminen | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.96
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.46 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.01 | ||||||||||||||||
Notes [4] - P-values were obtained using a Pearson chi-square test for each Vonoprazan treatment compared with Esomeprazole. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 5 weeks
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Adverse event reporting additional description |
Adverse event (AE) is any unfavorable, unintended sign, symptom or disease temporally associated with use of drug, considered related/not related to drug. Treatment-emergent AEs (TEAEs) are reported and defined as any AE that occurred after first dose of study drug during double-blind period and up to 1 week after study completion or withdrawal.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Esomeprazole 40 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by esomeprazole 40 mg, over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vonoprazan 20 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 20 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vonoprazan 40 mg
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Reporting group description |
Esomeprazole 40 mg over-encapsulated tablets, orally, once daily for 4 weeks then esomeprazole placebo-matching capsules, orally, once daily for 2 weeks during the run-in period, followed by vonoprazan 40 mg, over-encapsulated capsules, orally, once daily for 4 weeks during the active treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
43 more participants enrolled due to lower screen failure rate in the 5 new sites and the long run in period limited predictability of enrolment in advance. Measures had been implemented maintaining scientific integrity and participant safety. |