| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare efficacy of the BiRd regimen vs Rd |
| Comparar la eficacia del régimen BiRd versus Rd. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of clarithromycin, lenalidomide (Revlimid®), and dexamethasone combination therapy (BiRd), compared to lenalidomide and dexamethasone (Rd) alone as an induction therapy for patients with newly diagnosed, transplant ineligible, previously untreated MM.
- To compare ORR of BiRd versus Rd.
- To determine and compare the following: DOR, EFS, TTP, and OS of BiRd versus Rd.
- To assess safety and drug toxicity in each arm.
- To determine relative dose intensity for each component of protocol medication prescribed.
- To evaluate and compare minimal residual disease following therapy of BiRd versus Rd.
- To determine and compare the efficacy of BiRd versus Rd from study entry until 2nd instance of disease progression.
- To assess determine and compare quality of life assessments for BiRd vs Rd. |
- Evaluar la eficacia de la combinación de claritromicina, lenalidomida (Revlimid®), y dexametasona (BiRd), en comparación con lenalidomida y dexametasona (Rd) solamente, como tratamiento de inducción para pacientes con MM de nuevo diagnóstico, no elegibles para trasplante y sin tratamiento previo para MM.
- Comparar la Tasa de Respuesta Global (TRG) de BiRd frente a Rd.
- Determinar y comparar lo siguiente: DDR, EFS, THP, y SG de BiRd frente a Rd.
- Evaluar la seguridad y toxicidad en cada brazo de tratamiento.
- Determinar la intensidad de dosis relativa para cada componente del tratamiento del estudio.
- Evaluar y comparar la enfermedad mínima residual tras el tratamiento con BiRd comparando los resultados con los de Rd.
- Determinar y comparar la eficacia de BiRd frente a Rd desde el inicio del estudio hasta el segundo episodio de progresión de la enfermedad (SLP2).
- Evaluar, determinar y comparar los cuestionarios de calidad de vida de BiRd frente a Rd. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must voluntarily sign and understand written informed consent.
2. Subject is ? 65 years at the time of signing the consent form.
3. Subject has histologically confirmed MM that has never before been treated, and according to the following definition of MM:
Clonal bone marrow plasma cells ? 10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma and any one or more of the following myeloma defining events:
1. Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically:
- Hypercalcaemia: serum calcium > 0,25 mmol/L (> 1mg/dL) higher than the upper limit of normal or > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
- Renal insufficiency: creatinine clearance < 40 mL per min or serum creatinine > 177 µmol/L (>2 mg/dL)
- Anaemia: haemoglobin value of > 20 g/L below the lower limit of normal, or a haemoglobin value < 100 g/L.
- Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT.
2. Any one or more of the following biomarkers of malignancy:
- Clonal bone marrow plasma cell percentage ? 60%
- Involved:uninvolved serum free light chain ratio ? 100
- > 1 focal lesions on MRI studies
4. Subject has no prior anti-myeloma treatment therapy within 14 days prior to initiation of study treatment except for corticosteroids with a maximum allowed dosage equivalent to three pulses of dexamethasone (40mg daily for 4 days equals one pulse).
5. Patients may have received prior adjuvant antiresorptive therapy (i.e., pamidronate or zoledronic acid) as routine care, or radiation therapy as palliation for pain and/or spinal cord compression
6. Subject has measurable disease as defined by > 0.5 g/dL serum monoclonal protein, > 10 mg/dL involved serum free light chain (either kappa or lambda) provided that the serum free light chain ratio is abnormal, >0 .2 g/24 hrs urinary M-protein excretion, and/or measurable plasmacytoma(s) of at least 1cm in greatest dimension as measured by either CT scanning or MRI.
7. Subject has a Karnofsky performance status ? 60% (> 50% if due to bony involvement of myeloma).
8. Subject is able to take prophylactic anticoagulation (patients intolerant to aspirin may use warfarin, acenocumarol or low molecular weight heparin).
9. If subject is a female of childbearing potential (FCBP), she must have a negative serum or urine pregnancy test with a sensitivity of at least 25 mIU/mL within 10 ? 14 days prior to and again within 24 hours of prescribing lenalidomide (prescriptions must be filled within 7 days) and must either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or begin TWO acceptable methods of birth control, one highly effective method and one additional effective method AT THE SAME TIME, at least 28 days before she starts taking lenalidomide. FCBP must also agree to ongoing pregnancy testing. Men must agree to use a latex condom during sexual contact with FCBP even if they have had a successful vasectomy.
10. Subject has a life expectancy ? 3 months
11. Subjects must meet the following laboratory parameters:
- Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.0 x 10^9/L.
- Hemoglobin ? 7 g/dL.
- Platelet count ? 75.000/mm3 ( > 30 x 10^9/L if extensive bone marrow infiltration).
- Serum SGOT/AST < 3.0 x upper limits of normal (ULN).
- Serum SGPT/ALT < 3.0 x upper limits of normal (ULN).
- Serum total bilirubin < 2.0 mg/dL (34 µmol/L).
- Creatinine clearance ? 45 cc/min. |
1. El paciente tendrá que firmar voluntariamente y entender el consentimiento informado por escrito.
2. El paciente deberá tener ? 65 años en el momento de la firma del consentimiento.
3. Al paciente se le ha confirmado un MM que nunca se ha tratado previamente, y de acuerdo a la siguiente definición de mieloma múltiple:
Presencia de ? 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea o plasmocitoma óseo o extramedular evidenciado mediante biopsia, y uno o más de los siguientes acontecimientos definitorios del mieloma:
1. Evidencia de daño orgánico final que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, en concreto:
- Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25mmol/L (> 1mg/dL) por encima del límite superior de normalidad, o > 2,75mmol/L (> 11mg/dL)
- Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40mL por minuto, o creatinina sérica > 177µmol/L (> 2mg/dL)
- Anemia: valor de hemoglobina > 20g/L por debajo del límite inferior de normalidad, o valor de hemoglobina < 100g/L.
- Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía, TC o PET-TC.
2. Uno o más de los siguientes biomarcardores de malignidad:
- Porcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea ? 60%.
- Ratio entre cadenas ligeras libres en suero involucradas y no involucradas ? 100.
- > 1 lesión focal en Resonancia Magnética de cuerpo entero o de columna y pelvis.
4. El paciente no debe haber recibido antes tratamiento anti-mieloma en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio a excepción de los corticoides con una dosis máxima permitida equivalente a tres pulsos de dexametasona (40 mg diarios durante 4 días equivalen a un pulso).
5. Los pacientes podrán haber recibido previamente tratamiento antirresortivo adyuvante (es decir, pamidronato o ácido zoledrónico) como tratamiento estándar, o radioterapia como tratamiento paliativo para el dolor y/o compresión de la médula espinal.
6. El paciente tiene una enfermedad medible definida por > 0.5 g/dL de proteína monoclonal sérica, > 10 mg/dL de cadenas ligeras libres en suero involucradas (bien sean kappa o lambda), siempre y cuando la proporción de cadenas ligeras libres en suero sea anormal, excreción urinaria de proteína M > 0.2 g/24 horas y/o plasmocitoma(s) medible(s) de al menos 1cm en su dimensión mayor medidos bien sea por una Exploración con Tomografía Computarizada (TC) o por Resonancia Magnética (RM).
7. El paciente tiene un Estado Funcional de Karnofsky ? 60% (> 50% si se debe a la implicación ósea del mieloma).
8. El paciente es capaz de recibir anticoagulantes de forma profiláctica (los pacientes intolerantes a la aspirina podrán utilizar warfarina, acenocumarol o heparina de bajo peso molecular).
9. Si la paciente es una mujer con Capacidad de Gestación (MCG), deberá tener una prueba de embarazo negativa en suero o en orina, con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL, realizada en los 10-14 días anteriores, y otra vez durante las 24 horas previas al inicio del tratamiento con lenalidomida, y tendrá que comprometerse, bien a abstenerse de mantener relaciones heterosexuales, o a comenzar a utilizar DOS métodos aceptados de control de natalidad, uno muy eficaz y otro adicional eficaz AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento con lenalidomida. Las MCG también tendrán que consentir a continuar con la realización de las pruebas de embarazo durante el tratamiento. Los varones tendrán que estar de acuerdo en utilizar preservativos de látex durante el contacto sexual con MCG incluso aunque se hayan sometido con éxito a una vasectomía.
10. El paciente tiene una esperanza de vida ? 3 meses.
11. Los pacientes deberán cumplir los siguientes parámetros de laboratorio:
- Recuento absoluto de Neutrófilos (RAN) ? 1.0 x 10^9/L.
- Hemoglobina ? 7 g/dL.
- Recuento de plaquetas ? 75.000/mm3 ( > 30 x 10^9/L si hay gran infiltración de la médula ósea).
- SGOT/AST en suero < 3.0 x límite superior de la normalidad (LSN).
- SGPT/ALT en suero < 3.0 x límite superior de la normalidad (LSN).
- Bilirrubina total en suero < 2.0 mg/dL (34 µmol/L).
- Aclaramiento de creatinina ? 45 cc/min. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has immeasurable MM (no measurable monoclonal protein, free light chains in blood or urine, or measureable plasmacytoma on radiologic scanning)
2. Subject has a prior history of other malignancies unless disease-free for ? 5 years, except for basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, carcinoma in situ of the cervix or breast, or localized prostate cancer with Gleason score < 7 with stable prostate specific antigen (PSA) levels
3. Subject has had myocardial infarction within 6 months prior to enrollment, or NYHA (New York Hospital Association) Class III or IV heart failure (see Appendix VI), Ejection Fraction < 35%, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, electrocardiographic evidence of acute ischemia, evidence of prolonged QTc interval in pre-treatment electrocardiogram, or active conduction system abnormalities
4. Female subject who is pregnant or lactating
5. Subject has known HIV infection
6. Subject has known active hepatitis B or hepatitis C infection
7. Subject has active viral or bacterial infections or any coexisting medical problem that would significantly increase the risks of this treatment program
8. Subject is unable to reliably take oral medications
9. Subject has known hypersensitivity to dexamethasone, clarithromycin, lenalidomide, or thalidomide
10. Subject has a history of thromboembolic event within the past 4 weeks prior to enrollment
11. Subject has any clinically significant medical or psychiatric disease or condition that, in the investigator?s opinion, may interfere with protocol adherence or a subject?s ability to give informed consent
12. Subject has previously been treated for MM |
1. El paciente tiene un MM con enfermedad no medible (proteína monoclonal o cadenas ligeras libres en sangre u orina no medibles, o plasmocitoma no medible en una exploración radiológica).
2. El paciente tiene historial previo de otras neoplasias, a no ser que haya estado libre de enfermedad durante ? 5 años, excepto para casos de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ de cérvix o de mama, o cáncer localizado de próstata con una puntuación de Gleason < 7, con niveles estables de PSA.
3. El paciente tuvo un infarto de miocardio en los 6 meses previos a su inclusión, o una insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA (véase Anexo VI), una fracción de eyección < 35%, angina incontrolada, arritmias ventriculares graves no controladas, evidencias electrocardiográficas de isquemia aguda, evidencia de intervalo QTc prolongado en electrocardiograma de pretratamiento o anormalidades activas del sistema de conducción.
4. Mujer embarazada o en período de lactancia.
5. Paciente con infección conocida por VIH.
6. Paciente con infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
7. El paciente presenta infecciones bacterianas o virales activas, o cualquier problema médico coexistente que aumentaría significativamente los riesgos de recibir este esquema de tratamiento.
8. El paciente es incapaz de tomar de forma fiable medicaciones orales.
9. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a dexametasona, claritromicina, lenalidomida o talidomida.
10. El paciente tiene antecedentes de acontecimientos tromboembólicos en las últimas 4 semanas antes de su inclusión.
11. El paciente tiene cualquier enfermedad médica o psiquiátrica significativa o estado que, en opinión del investigador, pueda interferir en el cumplimiento del protocolo o en la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.
12. El paciente ya fue tratado anteriormente de MM. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival (PFS). |
| Supervivencia Libre de Progresión (SLP). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study. |
| Al final del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Response rate by IMWG criteria.
2. Event free survival (EFS) (an event is defined by coming off protocol for any reason, including progression of disease, lack of disease response, regimen intolerability, or death).
3. Overall survival (OS).
4. Duration of response (DOR).
5. Time-To Progression (TTP).
6. PFS 2: time from study entry until 2nd instance of disease progression.
7. Quality of life: as measured by Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT Fatigue) Scale as part of a quality of life assessment.
8. Regimen toxicities, as defined by CTCAE V4.0. |
1. Tasa de respuesta según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés).
2. Supervivencia Libre de Evento (SLE) (un evento se define por la salida del estudio por cualquier motivo, incluyendo la progresión de la enfermedad, falta de respuesta al tratamiento, intolerancia a la medicación del estudio o muerte).
3. Supervivencia Global (SG).
4. Duración de la Respuesta (DDR).
5. Tiempo Hasta Progresión (THP).
6. SLP 2: tiempo desde el inicio del estudio hasta la documentación de la segunda progresión de la enfermedad.
7. Calidad de vida: medida mediante la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas - Fatiga (Escala FACIT Fatigue), como parte de un cuestionario sobre calidad de vida.
8. Toxicidad de ambos regímenes de tratamiento, tal y como se define en el CTCAE V4.0. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study. |
| Al final del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient's last visit. |
| Última visita del último paciente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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