| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: To determine MTD and/or RP2D of INC280 in combination with erlotinib
Phase II: To compare the antitumor activity of INC280 alone, and INC280 in combination with erlotinib, vs platinum with pemetrexed, as measured by Progression Free Survival (PFS) per investigator?s assessment |
Fase Ib: Determinar la MTD y/o la RP2D de INC280 en combinación con erlotinib.
Fase II: Comparar la actividad antitumoral de INC280 en monoterapia e INC280 en combinación con erlotinib frente a platino con pemetrexed, medida mediante la evaluación del investigador de la supervivencia libre de progresión (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase Ib:
? To assess the antitumor activity of INC280 in combination with erlotinib, as measured by overall response rate (ORR), disease control rate (DCR), duration of response (DOR) and PFS per investigator?s assessment
? To evaluate overall survival (OS)
? To determine safety and tolerability of INC280 in combination with erlotinib
? To characterize the PK of INC280 in the presence of erlotinib
? To characterize the PK of erlotinib in the presence of INC280
Phase II:
? To assess the antitumor activity of INC280 alone, and INC280 in combination with erlotinib, vs. platinum with pemetrexed, as measured by ORR, DCR, and DOR per Investigator?s assessment
? To evaluate OS
? To determine safety and tolerability of the combination of INC280 and erlotinib and of INC280 single agent
? To characterize the PK of INC280 in the presence of erlotinib
? To characterize the PK of INC280 single agent
? To characterize the PK of erlotinib in the presence of INC280 |
Fase Ib: Evaluar la actividad antitumoral de INC280 en combinación con erlotinib medida por la tasa de respuesta global(ORR),la tasa de control de la enfermedad(DCR),la duración de la respuesta(DOR)y la PFS según la evaluación del investigador
?Evaluar la supervivencia global(OS)
?Determinar seguridad y tolerabilidad de INC280 en combinación con erlotinib
?Caracterizar la PK de INC280 en presencia de erlotinib
?Caracterizar la PK de erlotinib en presencia de INC280
Fase II: Evaluar la actividad antitumoral de INC280 en monoterapia y de INC280 en combinación con erlotinib,frente a platino con pemetrexed,medida por la ORR,la DCR y la DOR según la evaluación del invest
?Evaluar la supervivencia global(OS)
?Determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de INC280 y erlotinib
?Determinar la seguridad y tolerabilidad de INC280 en monoterapia
?Caracterizar la PK de INC280 en presencia de erlotinib y en monoterapia
?Caracterizar la PK de erlotinib en presencia de INC280 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Specific for Phase Ib:
? Patients must have received at least one line of systemic therapy, including one prior 1st generation (e.g., erlotinib, gefitinib) or 2nd generation (e.g., afatinib) EGFR TKI; any line of prior systemic chemotherapy is allowed
? Molecular pre-screening assessment:
? cMET-amplification (GCN ? 6) by FISH assessed from a biopsy or an archival tumor sample collected at or any time after the progression on prior 1st or 2nd generation EGFR TKI, determined locally or by a Novartis-designated central laboratory
? Patients with known EGFRT-790M mutation are not eligible
? Patients must have at the screening visit: Platelet count ? 75 x 109/L
Specific for Phase II:
? Patients must have received one and only one prior line of 1st generation (e.g., erlotinib, gefitinib) or 2nd generation (e.g., afatinib) EGFR TKI for the treatment of locally advanced or metastatic NSCLC
? No prior chemotherapy is allowed, except:
? Patients, who switched from platinum-based chemotherapy to EGFR TKI during first line treatment within 28 days since the start date of chemotherapy, will be allowed to enter the study, in the absence of disease progression
? Prior neoadjuvant/adjuvant cytotoxic chemotherapy is not allowed, unless the relapse occurred more than 12 months after the last administration of neoadjuvant/adjuvant chemotherapy
? Molecular pre-screening assessment:
? cMET-amplification (GCN ? 6) by FISH determined by a Novartis-designated central laboratory on a newly obtained tumor biopsy (preferred) or an archival tumor sample obtained at or any time after the progression on prior 1st or 2nd generation EGFR TKI
? EGFR-T790M negative status assessed from a biopsy or an archival tumor sample collected at or any time after the progression on prior 1st or 2nd generation EGFR TKI, determined locally by either Roche Cobas or Qiagen therascreen test or by a Novartis designated central laboratory
? Presence of at least one measurable lesion according to RECIST v1.1. A previously irradiated site lesion may only be counted as a target lesion if there is clear sign of progression since the irradiation.
? Patients must have at the screening visit:
? White blood cell count ? 4 x 109/L
? Platelet count ? 100 x 109/L
Common for Phase Ib and Phase II:
? ? 18 years of age at the time of informed consent.
? Locally advanced or metastatic NSCLC (stage IIIB and is not a candidate for definitive multimodality therapy or IV) other than predominantly squamous cell histology harboring EGFR mutation known to be associated with EGFR TKI drug sensitivity (exon 19 deletion or L858R).
? Patients must meet the criteria for acquired resistance to EGFR TKI (either 1st generation (e.g., erlotinib, gefitinib) or 2nd generation (e.g., afatinib)) defined as: Documented clinical benefit (CR, PR, or SD (? 6 months) as per RECIST) or Demonstrated progression, while on continuous treatment, or within 30 days since the date of last administration of EGFR TKI, per RECIST
? Patients must have recovered from all toxicities related to prior anticancer therapies to grade ? 1 (CTCAE v 4.03). Patients with any grade of alopecia are allowed to enter the study.
? Life expectancy ? 3 months.
? ECOG performance status (PS) ? 1.
? Patients must have at the screening visit:
? Hemoglobin ? 9 g/dL
? Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L
? Calculated creatinine clearance (using Cockcroft-Gault formula) > 45 mL/min
? Total bilirubin ? 1.5 x ULN, except for patients with Gilbert?s syndrome, who may only be included if total bilirubin ? 3.0 x ULN or direct bilirubin ? 1.5 x ULN
? Aspartate transaminase (AST) ? 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who are only included if AST ? 5 x ULN
? Alanine transaminase (ALT) ? 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who are only included if ALT ? 5 x ULN
? Fasting plasma glucose ? 175 mg/dL (? 9.8 mmol/L)
? Alkaline phosphatase (ALP) ? 5.0 x ULN
? Asymptomatic serum amylase ? grade 2. Patients with grade 1 or grade 2 serum amylase at the beginning of the study must be confirmed to have no signs and/or symptoms suggesting pancreatitis or pancreatic injury (e.g., elevated P-amylase, abnormal imaging findings of pancreas, etc.)
? Serum lipase ? ULN
? Patients enrolled must have the following laboratory values within the laboratory normal limits or corrected to within normal limits with supplements during screening:
? Potassium
? Magnesium
? Phosphorus
? Total calcium (corrected for serum albumin)
? Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures
? Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan and laboratory tests |
Criterios de inclusión específicos para la fase Ib:
? Tratamientos sistémicos previos permitidos:
? Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico, incluido TKI de EGFR previo de primera (p. ej., erlotinib, gefitinib) o segunda generación (p. ej., afatinib). Se permite cualquier línea de quimioterapia sistémica anterior.
? Evaluación de preselección molecular:
? Amplificación de cMET (GCN ? 6) mediante FISH evaluada a partir de una biopsia o muestra tumoral archivada recogida en el momento o después de la progresión durante el tratamiento con un TKI de EGFR de primera o segunda generación previo, determinado localmente o por parte de un laboratorio central designado por Novartis.
? Los pacientes con mutación conocida de EGFRT790M no son elegibles.
? Los pacientes deben presentar una función adecuada de los órganos y los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
? Recuento de plaquetas ? 75 x 109/l
Criterios de inclusión específicos para la fase II:
? Se define la línea de tratamiento previo como:
? Los pacientes deben haber recibido una (y solo una) línea previa de TKI de EGFR de primera (p. ej., erlotinib, gefitinib) o segunda generación (p. ej., afatinib) para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico.
? No se permite quimioterapia previa excepto en los casos siguientes:
? En ausencia de progresión de la enfermedad, podrán entrar en el estudio aquellos pacientes que hayan cambiado de quimioterapia basada en platino a TKI de EGFR durante el tratamiento de primera línea en 28 días desde la fecha de inicio de la quimioterapia. ? No se permite quimioterapia citotóxica neoadyuvante/adyuvante previa, a menos que haya habido recaída más de 12 meses después de la última administración de la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante.
? Evaluación de preselección molecular:
? Amplificación de cMET (GCN ? 6) mediante FISH determinada por un laboratorio central designado por Novartis en una biopsia tumoral obtenida recientemente (preferentemente) o una muestra tumoral archivada obtenida en el momento o después de la progresión durante el tratamiento con un TKI de EGFR previo de primera o segunda generación. ? Estado EGFRT790M negativo evaluado a partir de una biopsia o muestra tumoral archivada recogida en el momento o después de la progresión durante el tratamiento con un TKI de EGFR de primera o segunda generación previo, determinado localmente por Roche Cobas o Qiagen Therascreen o por parte de un laboratorio central designado por Novartis ? Presencia de al menos una lesión medible según RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo se podrán considerar como lesiones diana si existen claros signos de progresión desde la irradiación.
? Los pacientes deben presentar una función adecuada de los órganos y los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
? Recuento de leucocitos ? 4 x 109/l.
? Recuento de plaquetas ? 100 x 109/l.Progresión demostrada durante el tratamiento continuado o durante los 30 días siguientes a la fecha de la última administración de TKI de EGFR, según RECIST. ? Los pacientes se deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con tratamientos anticancerígenos anteriores hasta grado ? 1 (CTCAE v 4.03). Los pacientes con alopecia de cualquier grado podrán participar en el estudio, independientemente de su grado. ? Esperanza de vida ? 3 meses.
? Estado funcional (PS) ECOG ? 1.
? Los pacientes deben presentar una función adecuada de los órganos y los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:
? Hemoglobina ? 9 g/dl.
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l.
? Aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) > 45 ml/min. ? Bilirrubina total ? 1,5 x LSN, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert
Aspartato transaminasa (AST) ? 3 x LSN, excepto en pacientes con metástasis hepáticas,
? Alanina transaminasa (ALT) ? 3 x ULN, excepto en pacientes con metástasis hepáticas
Glucosa plasmática en ayunas ? 175 mg/dl (? 9,8 mmol/l).
? Fosfatasa alcalina (FA) ? 5,0 x LSN.
? Amilasa sérica asintomática de grado ? 2.
? Lipasa sérica ? LSN.
selección: ? Potasio.
? Magnesio.
? Fósforo.
? Calcio total
Se debe obtener un consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento de selección.
? Capacidad y disposición para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas analíticas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Specific Phase II:
? Patients with history of severe hypersensitivity reaction to platinum containing drugs, pemetrexed or any known excipients of these drugs.
? Prior treatment with any of the following agents
? Crizotinib, or any other cMET inhibitor or HGF-targeting inhibitor.
? Concomitant EGFR TKI and platinum based chemotherapy as first line regimen.
? Platinum-based chemotherapy as first line treatment.
Common for Phase Ib and Phase II:
? Prior treatment with any 3rd generation EGFR TKI (e.g., CO1686, AZD9192).
? Symptomatic central nervous system (CNS) metastases
? Presence or history of interstitial lung disease or interstitial pneumonitis, including clinically significant radiation pneumonitis (i.e., affecting activities of daily living or requiring therapeutic intervention).
? Presence of clinically significant ophthalmologic abnormalities
? Strong inhibitors or moderate inducers of CYP3A4; strong inducers of CYP3A4; strong inhibitors or strong inducers of CYP1A2; proton pump inhibitors, within 1 week prior to start of treatment with INC280 and for the duration of the study
? Pregnant or nursing women |
Criterios de exclusión específicos para la fase II:
? Los pacientes con antecedentes de reacción por hipersensibilidad grave a fármacos que contengan platino, pemetrexed o cualquier excipiente conocido de estos fármacos.
? Tratamiento previo con cualquiera de los fármacos siguientes:
? Crizotinib, o cualquier otro inhibidor de cMET o inhibidor dirigido a HGF.
? Quimioterapia basada en platino y TKI de EGFR concomitante como pauta posológica de primera línea.
? Quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea.
Criterios de exclusión comunes para las fases Ib y II:
? Tratamiento previo con cualquier TKI de EGFR de tercera generación (p. ej., CO1686, AZD9192). ? Metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC).
? Presencia o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecte a actividades de la vida diaria o que requieran de tratamiento).
? Presencia de anomalías oftalmológicas clínicamente significativas.
? Inhibidores potentes o inductores moderados de CYP3A4; inductores potentes de CYP3A4; inhibidores o inductores potentes de CYP1A2; inhibidores de la bomba de protones una semana antes de comenzar el tratamiento con INC280 y durante el tiempo del estudio. ? Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase Ib: Frequency and characteristics of DLTs to the INC280 and erlotinib combination
Phase II: PFS, defined as time from randomization to progression or death due to any cause, by investigator?s assessment according to RECIST v1.1 |
Fase Ib: Frecuencia y características de TLD a la combinación INC280 y erlotinib
Fase II: PFS, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cualquier causa, por la evaluación del investigador según RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined per protocol |
| Según lo definido por protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase Ib:
? ORR, DCR, DOR, PFS by investigator?s assessment according to
RECIST v1.1
? OS
? Incidence of adverse events and serious adverse events, change in vital signs, laboratory results and ECG
? Plasma concentration-time profiles and pharmacokinetic parameters of INC280 and of erlotinib
Phase II:
? ORR, DCR, DOR by investigator?s assessment according to RECIST v1.1
? OS
? Incidence of adverse events and serious adverse events, change in vital signs, laboratory results and ECG
? Plasma concentrations of INC280
? Plasma concentrations of erlotinib |
Fase Ib:
? la ORR, DCR, DOR, PFS por la evaluación del investigador según
RECIST v1.1
? OS
? La incidencia de eventos adversos y eventos adversos graves, cambio en los signos vitales, resultados de laboratorio y ECG
? plasma perfiles de concentración-tiempo y los parámetros farmacocinéticos de INC280 y de erlotinib
Fase II:
? la ORR, DCR, DOR por la evaluación del investigador según RECIST v1.1
? OS
? La incidencia de eventos adversos y eventos adversos graves, cambio en los signos vitales, resultados de laboratorio y ECG
? Las concentraciones plasmáticas de INC280
? Las concentraciones plasmáticas de erlotinib |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined per protocol |
| Según lo definido por protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Maximum Tolerated Dose (MTD) and/or Recommended Phase II Dose (RP2D) dose escalation |
| Dosis máxima tolerada (DMT) y / o recomendados Fase II Dosis (RP2D) dosis escalada |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| MTD or RP2D dose escalation |
| MTD o dosis RP2D escalada |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase Ib / Fase II |
| Phase Ib/Phase II |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study defined as the earliest occurrence of the following:
? All patients have died or discontinued from the study
? Another clinical study becomes available that can continue to provide INC280 in this patient population and all patients ongoing are eligible to be transferred to that clinical study
? INC280 is commercially available and ongoing patients are able to obtain reimbursement of commercial supply |
final de estudio definido como lo que ocurra primero de lo siguiente:
? Todos los pacientes fallecen o se retiran del estudio.
? Se realiza otro estudio clínico en el que se puede continuar administrando INC280 a esta población de pacientes y todos los pacientes en curso son elegibles para ser transferidos a dicho estudio clínico.
? INC280 está comercializado y todos los pacientes en curso podrán obtener un reembolso por su suministro comercial. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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