| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Leber Hereditary Optic Neuropathy due to mutations in the mitochondrial NADH Dehydrogenase 4 gene |
| Neuropatia ottica ereditaria di Leber dovuta a mutazione nel gene mitocondriale NADH deidrogenasi 4 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| LHON: Genetic disease of the optic nerve which leads to visual loss and development of blindness |
| LHON: disturbo genetico del nervo ottico che porta a perdita della vista e sviluppo di cecità |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062951 |
| E.1.2 | Term | Leber's hereditary optic atrophy neuropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of GS010 compared with sham at Week 48 in the change from baseline of the Log of the Minimal Angle of Resolution (LogMAR) in subjects affected for more than 6 months and to 12 months by LHON. |
| Valutare l'efficacia di GS010 rispetto alla simulazione in settimana 48 nella variazione dal basale del logaritmo del minimo angolo di risoluzione (LogMAR) in soggetti affetti da LHON da piu’ di 6 mesi e fino a 12 mesi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of GS010 compared with sham over the follow-up period and at Week 96 in the change from baseline of the LogMAR.
To verify whether the efficacy at Week 48 and at Week 96 of GS010 compared with sham and measured by the change from baseline in the LogMAR is dependent upon the treatment of the better- or worse-seeing-eye.
To verify whether the rate of responders at Week 48 and 96 is dependent upon the treatment received and whether the magnitude of the treatment effect is dependent the treatment of the better- or worse-seeing eye at entry.
To assess the effect of GS010 on parameters measured with high resolution spectral-domain Optical Coherence Tomography (SDOCT).
To assess the effect of GS010 on standardized automated visual fields obtained with the Humphrey Visual Field (HVF) Analyzer II
To assess the effect of GS010 on contrast sensitivity measured with the Pelli-Robson chart
To assess the effect of GS010 on color vision measured with the Farnsworth-Mu.. |
Valutare l'efficacia di GS010 rispetto alla simulazione nel periodo di follow-up in settimana 96 nella variazione dal basale del LogMAR.
Verificare se l'efficacia in Settimana 48 e in Settimana 96 di GS010 rispetto alla simulazione e misurata dalla variazione dal basale nel LogMAR dipenda dal trattamento dell'occhio che vede meglio o dell'occhio che vede peggio.
Verificare se il tasso di responder in Settimana 48 e in Settimana 96 dipenda dal trattamento ricevuto e se l'ampiezza dell'effetto del trattamento sia dipendente dal trattamento dell'occhio che vede meglio o dell'occhio che vede peggio all'ingresso.
Verificare l'effetto di GS010 sui parametri misurati con la tomografia a coerenza ottica a dominio spettrale (spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT) ad alta risoluzione.
Valutare l'effetto di GS010 sui campi visivi automatizzati standardizzati ottenuti con l'Analizzatore II del Campo visivo Humphrey (Humphrey Visual Field, HVF).
Valutare l'effetto di GS01 sulla sen.. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Selection Criteria:
1. Age 18 years or older.
2. Onset of vision loss based on medically documented history or subject testimony, in both eyes for 181 and ≤365 days in duration.
3. Each eye of the subject maintaining visual ability to allow at least for counting of the examiner's fingers at any distance.
4. Female subjects (if of childbearing potential) must agree to use effective methods of birth control up to 6 months after IVT injection and male subjects must agree to use condoms for up to 6 months after IVT injection.
5. Ability to obtain adequate pupillary dilation to permit thorough ocular examination and testing.
6. Signed written informed consent.
Inclusion criteria:
Subjects included in the study must satisfy all the following criteria at the Inclusion Visit (Visit 2).
1. Documented results of genotyping showing the presence of the G11778A mutation in the ND4 gene and the absence of the other primary LHON-associated mutations (ND1 or ND6) in the subject's mitochondrial DNA.
2. Review of all selection criteria to ensure continued compliance.
3. Have a negative test for infection with human immunodeficiency virus (HIV).
4. Have a negative pregnancy test for women of childbearing potential (a woman who is two years post-menopausal or surgically sterile is not considered to be of childbearing potential). |
Criteri di selezione
I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla Visita di screening (Visita 1) per potere essere inclusi nello studio:
1. Avere compiuto 18 anni.
2. Insorgenza di perdita della vista basata su anamnesi documentata o testimonianza del soggetto, in entrambi gli occhi deve essere 181 a ≤365 giorni.
3. Ciascun occhio del soggetto deve mantenere una capacità visiva che consenta di contare le dita dell'esaminatore a qualsiasi distanza.
4. I soggetti di sesso femminile (se potenzialmente fertili) devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite fino a 6 mesi dopo l'iniezione IVT e quelli di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo fino a un massimo di 6 mesi dopo l'iniezione IVT.
5. Capacità di ottenere un'adeguata dilatazione delle pupille per permettere un esame oculare e analisi approfonditi.
6. Consenso informato scritto firmato.
Criteri di inclusione
I soggetti inclusi nello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri alla Visita di inclusione (Visita 2).
1. Risultati documentati di genotipizzazione che mostrano la presenza della mutazione G11778A nel gene ND4 e l'assenza di altre mutazioni primarie associate a LHON (ND1 o ND6) nel DNA mitocondriale del soggetto.
2. Analisi di tutti i criteri di selezione per assicurare la continuità della compliance.
3. Risultato negativo del test per l'infezione da virus della immuno-deficienza umana (HIV).
4. Risultato negativo del test di gravidanza per le donne potenzialmente fertili (la donna che sia in post-menopausa da 2 anni o chirurgicamente sterile non viene considerata potenzialmente fertile). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Non-selection criteria:
Subjects who meet at least one of the following criteria at the Screening Visit (Visit 1) will not be included into the study.
1. Any known allergy or hypersensitivity to GS010 or its constituents.
2. Contraindication to IVT injection.
3. IVT drug delivery to either eye within 30 days prior to the Screening Visit (Visit 1).
4. Previous vitrectomy in either eye.
5. Narrow angle in either eye contra-indicating pupillary dilation.
6. Presence of disorders of the ocular media, such as the cornea and lens, which may interfere with visual acuity and other ocular assessments during the study period.
7. Vision disorders, other than LHON, involving visual disability or with the potential to cause further vision loss during the trial period.
8. Causes of optic neuropathy other than LHON and glaucoma.
9. Subjects with known mutations of other genes involved in pathological retinal or optic nerve conditions.
10. Presence of ocular or systemic disease, other than LHON, whose pathology or associated treatments might affect the retina or the optic nerve.
11. History of amblyopia associated with a Snellen visual acuity equivalent of worse than 20/80 (equivalent to 6/24 at 6 meters, decimal acuity 0.25, LogMAR +0.6) in the affected eye.
12. Presence of ocular conditions, which in the opinion of the Investigator will prevent good quality SD-OCT imaging from being obtained.
13. Presence, in either eye, of uncontrolled glaucoma, defined as an IOP greater than 25 mmHg, despite maximal medical therapy with IOP lowering agents.
14. Active ocular inflammation or history of idiopathic or autoimmuneassociated uveitis.
15. Subjects participating in another clinical trial and receiving an IMP within 90 days prior to the Screening Visit (Visit 1).
16. Previous treatment with an ocular gene therapy product.
17. Subjects who have undergone ocular surgery of clinical relevance (per Investigator opinion) within 90 days preceding the Screening Visit (Visit 1).
18. Female Subjects who are or who intend to breast feed during the trial period.
Exclusion criteria:
Subjects who meet at least one of the following criteria at the Inclusion Visit (Visit 2) will not be included in the study.
1. Any non-selection criteria which may have appeared after the screening visit.
2. Subjects taking idebenone who have not completely discontinued the idebenone at least 7 days prior to Visit 2. If the subject has not discontinued idebenone at least 7 days prior to Visit 2, the visit may be delayed until the 7-day period is complete.
3. Presence, at the time of study inclusion, of infectious conjunctivitis, keratitis, scleritis or endophthalmitis in either eye.
4. Presence of systemic illness, including alcohol and drug abuse (except nicotine), or medically significant abnormal laboratory values that are deemed by the Investigator to preclude the subject's safe participation in the study.
5. Presence of illness or disease that, in the opinion of the Investigator, include symptoms and/or the associated treatments that can alter visual function, for instance cancers or pathology of the central nervous system.
6. Any medical or psychological condition that, in the opinion of the Investigator, may compromise the safe participation of the subject in the study or would preclude compliance with the study protocol or ability of the subject to successfully complete the study.
7. Subjects unable or unwilling to comply with the protocol requirements. |
Criteri di non selezione
I soggetti che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri alla Visita di screening (Visita 1) non verranno inclusi nello studio:
1. Qualunque allergia o ipersensibilità nota a GS010 o ai suoi costituenti.
2. Controindicazione all'iniezione IVT.
3. Somministrazione di farmaco IVT in uno degli occhi nei 30 giorni precedenti alla Visita di screening (Visita 1).
4. Precedente vitrectomia in uno degli occhi.
5. Angolo stretto in uno degli occhi che è una controindicazione alla dilatazione della pupilla.
6. Presenza di patologie del bulbo oculare, come la cornea e il cristallino, che possono interferire con l'acuità visiva e con altre valutazioni oculari durante il periodo di studio.
7. Patologie della vista, diverse da LHON, che comportano disabilità visiva o con la potenzialità di determinare un'ulteriore perdita della vista durante il periodo della sperimentazione.
8. Cause di neuropatia ottica diverse da LHON e glaucoma.
9. Soggetti con mutazioni note di altri geni coinvolti in condizioni patologiche retiniche o del nervo ottico.
10. Presenza di malattia oculare o sistemica, diversa da LHON, la cui patologia o i cui trattamenti associati possano interessare la retina o il nervo ottico.
11. Anamnesi di ambliopia associata a un'acuità visiva di Snellen equivalente a o peggiore di 20/80 (equivalente a 6/24 a 6 metri, acuità decimale 0,25, LogMAR +0,6) nell'occhio affetto.
12. Presenza di patologie oculari, che nel parere dello Sperimentatore impediranno l'ottenimento di immagini SD-OCT di buona qualità.
13. Presenza, in uno dei due occhi, di glaucoma incontrollato, definito come una pressione intraoculare (intraocular pressure, IOP) superiore a 25 mmHg, nonostante la terapia medica massima con agenti per la riduzione della IOP.
14. Infiammazione oculare attiva o anamnesi di uveite idiopatica o autoimmune-associata.
15. Soggetti che partecipano a un'altra sperimentazione clinica e che assumono un IMP nei 90 giorni precedenti alla Visita di screening (Visita 1).
16. Precedente trattamento con prodotto di terapia genica oculare.
17. Soggetti sottoposti a chirurgia oculare di rilevanza clinica (in base al parere dello Sperimentatore) nei 90 giorni precedenti alla Visita di screening (Visita 1).
18. Soggetti di sesso femminile che sono in allattamento o intendono allattare durante il periodo della sperimentazione.
Criteri di esclusione
I soggetti che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri alla Visita di inclusione (Visita 2) non verranno inclusi nello studio.
1. Qualsiasi criterio di non selezione che possa essere comparso dopo la visita di screening.
2. Soggetti che assumono idebenone che non hanno interrotto completamente l'idebenone almeno 7 giorni prima della Visita 2. Se il soggetto non ha interrotto l'idebenone almeno 7 giorni prima della Visita 2, la visita può essere posticipata finché il periodo di 7 giorni non sia raggiunto.
3. Presenza, al momento dell'inclusione nello studio, di congiuntivite infettiva, cheratite, sclerite o endoftalmite in uno dei due occhi.
4. Presenza di malattia sistemica, compreso abuso di droghe (esclusa la nicotina) e di alcool, o valori di laboratorio anormali e clinicamente significativi che nel parere dello Sperimentatore precludano la sicurezza della partecipazione del soggetto allo studio.
5. Presenza di patologia o malattia che, nel parere dello Sperimentatore, includa sintomi e/o trattamenti associati che possano alterare la funzione visiva, ad esempio tumori o patologie del sistema nervoso centrale.
6. Qualsiasi condizione medica o psicologica che, nel parere dello Sperimentatore, possa compromettere la sicurezza della partecipazione del soggetto allo studio o che potrebbe precludere l'ottemperanza al protocollo dello studio o la capacità del soggetto di completare lo studio con successo.
7. Soggetti incapaci di o non disposti a rispettare i requisiti del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint will be the ETDRS visual acuity (quantitative score) at Week 48 after IVT injection. The subjects’ LogMAR scores, which are derived from the number of letters they read on the ETDRS chart, will be used for statistical analysis purposes. The change from baseline in each eye will be the primary response of interest. |
| L'endpoint primario sarà l'acuita visiva con ETDRS (punteggio quantitativo) in Settimana 48 dopo l'iniezione IVT. I punteggi LogMAR dei soggetti, che sono ottenuti dal numero di lettere che essi leggono sulla tavola ETDRS, verranno utilizzati a fini di analisi statistica. La variazione dal basale in ciascun occhio sarà la risposta primaria di interesse. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Full analysis = 48 weeks |
| Full analysis = 48 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Measure of color vision with the Farnsworth-Munsell 100 Hue color vision test at Week 48 and Week 96. |
| Misurazione della visione dei colori con il test di Farnsworth-Munsell 100 Hue della visione dei colori in Settimana 48 e in Settimana 96. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 and 96 weeks after the injection of GS010 |
| 48 e 96 settimane dopo l'iniezione di GS010 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| sham-controlled |
| sham-controlled |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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