| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cystic Fibrosis |
| Mucoviscidose |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cystic Fibrosis |
| Mucoviscidose |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011762 |
| E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ivacaftor treatment in subjects with cystic fibrosis (CF) who have a specified CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gating mutation, and who are 3 through 5 years of age at the start of the study, as measured by lung clearance index (LCI) |
| Évaluer l’efficacité du traitement par ivacaftor, mesurée par l’indice de clairance pulmonaire (ICP) chez des sujets atteints de mucoviscidose présentant une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR (de l’anglais CF transmembrane conductance regulator) spécifique et qui sont âgés de 3 à 5 ans au début de l’étude. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate disease progression as measured by changes in computed tomography (CT) scan
• To evaluate disease progression as measured by changes in pancreatic function
• To evaluate the safety of ivacaftor treatment, as measured by clinical laboratory measures (including liver function tests [LFTs]), ophthalmologic examinations, and adverse events (AEs)
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• Progression de la maladie, mesurée par les variations des résultats de la tomodensitométrie (TDM)
•Progression de la maladie, mesurée par les variations des résultats de la fonction pancréatique
• Sécurité d’emploi du traitement par ivacaftor
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female with confirmed diagnosis of CF, defined as:
- a sweat chloride value ≥60 mmol/L by quantitative pilocarpine iontophoresis
OR
2 CF causing mutations (all as documented in the subject's medical record)
AND
- Clinical manifestations of CF
2. Must have 1 of the following CFTR gating mutations on at least 1 allele: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, or G1349D.
3. Subjects will be between the ages of 3 and 5 years, inclusive, at Screening and Day 1
4. Weight ≥8 kg to <25 kg at Screening and Day 1
5. Hematology, serum chemistry, and coagulation at Screening with no clinically significant abnormalities or concomitant diagnosis that would interfere with the LCI and CT scan study assessments, as judged by the investigator
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1. Patients de sexe masculin ou féminin présentant un diagnostic confirmé de mucoviscidose défini comme suit:
- concentration de chlorure dans la sueur ≥ 60 mmol/l mesurée au moyen d’un test quantitatif par iontophorèse à la pilocarpine ;
OU
2 mutations causant la mucoviscidose (les deux doivent être documentées dans le dossier médical du sujet) ;
ET
- manifestations cliniques de la mucoviscidose.
2. Le sujet doit présenter 1 des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes sur au moins 1 allèle : G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D.
3. Les sujets seront âgés de 3 à 5 ans inclus, au moment de la sélection et au jour 1.
4. Poids ≥ 8 kg à <25 kg au moment de la sélection et au jour 1.
5. Hématologie, chimie sérique et coagulation au moment de la sélection sans anomalies cliniquement significatives ou diagnostics concomitants susceptibles de gêner les évaluations de l’étude concernant l’ICP et les TDM, selon l’avis de l’investigateur. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or condition that, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study, impact use of the LCI or CT scan as assessments or pose an additional risk in administering study drug to the subject
2. An acute upper or lower respiratory infection, pulmonary exacerbation, or changes in therapy (including antibiotics) for pulmonary disease within 4 weeks before Day 1
3. Any clinically significant laboratory abnormalities at the Screening Visit that would interfere with the study assessments or pose an undue risk for the subject (in the opinion of the investigator)
4. Abnormal liver function, at Screening, defined as 3 × upper limit of normal (ULN), of any 3 or more of the following: serum aspartate transaminase (AST), serum alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), serum alkaline phosphatase (ALP), and total bilirubin
5. History of solid organ or hematological transplantation
6. Any clinically significant "non-CF-related" illness within 2 weeks before Day 1. "Illness" is defined as an acute (serious or nonserious) condition (e.g., gastroenteritis)
7. Use of any moderate or strong inducers or inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A within 2 weeks before Day 1
8. Participation in a clinical study involving administration of either an investigational or a marketed drug within 30 days or 5 terminal half-lives (whichever is longer or as determined by the local requirements) before Screening
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1. Antécédents de toute pathologie ou affection qui, selon l’avis de l’investigateur, pourraient fausser les résultats de l’étude, avoir une incidence sur les évaluations liées à l'ICP ou aux TDM, ou présenter un risque supplémentaire lors de l’administration du médicament à l’étude au sujet.
2. Infection aiguë des voies respiratoires supérieures ou inférieures, exacerbation pulmonaire ou modifications du traitement (dont antibiotiques) pour la pathologie pulmonaire dans les 4 semaines précédant le jour 1.
3. Toute anomalie biologique cliniquement significative lors de la visite de sélection qui pourrait gêner les évaluations de l’étude ou présenter un risque inutile pour le sujet (selon l’avis de l’investigateur).
4. Fonction hépatique anormale lors de la sélection, définie comme des valeurs 3 × la limite supérieure de la normale (LSN), pour 3 ou plus des paramètres suivants : aspartate aminotransférase (ASAT) sérique, alanine aminotransférase (ALAT) sérique, gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), phosphatase alcaline (PAL) sérique et bilirubine totale.
5. Antécédents de greffe d’un organe solide ou de greffe hématologique.
6. Toute pathologie cliniquement significative « non associée à la mucoviscidose » au cours des 2 semaines précédant le jour 1. Le terme « pathologie » signifie une affection aiguë (grave ou non grave) (par exemple, gastro-entérite).
7. Utilisation de tout inducteur ou inhibiteur modéré ou puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A au cours des 2 semaines précédant le jour 1.
8. Participation à une étude clinique impliquant l’administration d’un médicament expérimental ou commercialisé au cours des 30 jours ou 5 demi-vies terminales (l’éventualité la plus longue étant retenue ou selon la réglementation locale) précédant la sélection. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1
Absolute change from baseline in LCI2.5 through 8 weeks of treatment |
Partie 1:
Variation absolue de l’ICP2,5 après 8 semaines de traitement par rapport à la référence |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1
• Absolute change from baseline in serum levels of immunoreactive trypsinogen at 8 weeks of treatment
• Absolute change from baseline in fecal elastase-1 at 8 weeks of treatment
• Absolute change from baseline in weight at 8 weeks of treatment
• Absolute change from baseline in body mass index (BMI) at 8 weeks of treatment
• Safety, as determined by AEs, clinical laboratory values (including LFTs), and other relevant assessments
Part 2:
• Absolute change from baseline in LCI2.5 at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in CT scan at Week 96
• Absolute change from baseline in serum levels of immunoreactive trypsinogen at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in fecal elastase-1 at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in weight-for-age z-score at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in height-for-age z-score at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in BMI-for-age z-score at Weeks 48, 96, and 144
• Safety, as determined by AEs, clinical laboratory values (including LFTs), and ophthalmologic examinations
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Partie 1:
•Variation absolue des taux sériques de trypsinogène immunoréactif après 8 semaines de traitement par rapport à la référence
•Variation absolue du taux d’élastase-1 fécale après 8 semaines de traitement par rapport à la référence
•Variation absolue du poids après 8 semaines de traitement par rapport à la référence
•Variation absolue de l’indice de masse corporelle (IMC) après 8 semaines de traitement par rapport à la référence
•Sécurité d’emploi, déterminée par les EI, les valeurs biologiques cliniques (y compris les TFH), les examens ophtalmologiques, les examens cliniques et les signes vitaux
Partie 2:
• Variation absolue de l’ICP2,5 entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Variation absolue du résultat de TDM entre la référence et la semaine 96
• Variation absolue des taux sériques de trypsinogène immunoréactif entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
•Variation absolue du taux d’élastase-1 fécale entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
•Variation absolue du z-score du poids pour l’âge entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Variation absolue du z-score de la taille pour l’âge entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Variation absolue du z-score de l’IMC pour l’âge entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Sécurité d’emploi, déterminée par les EI, les valeurs biologiques cliniques (y compris les TFH), les examens ophtalmologiques, les examens cliniques et les signes vitaux
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1: 8 weeks
Part 2:
•Absolute change from baseline in LCI2.5 at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in CT scan at Week 96
• Absolute change from baseline in serum levels of immunoreactive trypsinogen at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in fecal elastase-1 at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in weight-for-age z-score at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in height-for-age z-score at Weeks 48, 96, and 144
• Absolute change from baseline in BMI-for-age z-score at Weeks 48, 96, and 144
• Safety: throughout the study
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Partie 1: 8 semaines
Partie 2:
• Variation absolue de l’ICP2,5 entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Variation absolue du résultat de TDM entre la référence et la semaine 96
• Variation absolue des taux sériques de trypsinogène immunoréactif entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
•Variation absolue du taux d’élastase-1 fécale entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
•Variation absolue du z-score du poids pour l’âge entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Variation absolue du z-score de la taille pour l’âge entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Variation absolue du z-score de l’IMC pour l’âge entre la référence et les semaines 48, 96 et 144
• Sécurité d’emploi: tout au long de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La partie 2 de l'étude est une période en ouvert à long terme |
| Part 2 of the study is a long-term open-label period |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite dernier sujet |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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