| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Stage III (Unresectable) or Stage IV Melanoma
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| Melanoma in Stadio III (non resecabile) o in Stadio IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin Cancer |
| Tumore della pelle |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010760 |
| E.1.2 | Term | Connective tissue disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the incidence of high- grade (CTCAE v4.0 Grades 3-5), treatment-related, select adverse events of potentially immune-mediated etiology (pulmonary, gastrointestinal, skin, renal, hepatic, endocrine, infusion-related, or hypersensitivity) of nivolumab plus ipilimumab combination regimen as firstline therapy for unresectable or metastatic melanoma. |
| L'obiettivo primario di questo studio è stabilire l'incidenza di eventi avversi selezionati, di grado elevato (CTCAE v4.0 Gradi 3-5), correlati al trattamento e a eziologia potenzialmente immunomediata (polmonari, gastrointestinali, cutanei, renali, epatici, endocrini, correlati all’infusione o di ipersensibilità) del regime combinato di nivolumab più ipilimumab come terapia di prima linea per il melanoma non resecabile o metastatico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
*To determine the incidence and to characterize the outcome (duration of serious adverse events [SAE] treatment, dose of immune-modulating agents [ie, steroids] used, time to event onset, and event resolution, and worst grade of event) of high-grade (CTCAE v4.0 Grade 3 or higher), select adverse events of potentially immune-mediated etiology in subjects with unresectable or metastatic melanoma treated with nivolumab and ipilimumab combination regimen
*To estimate overall survival (OS) in all treated subjects
*To assess safety, tolerability, investigator-assessed objective response rate (ORR), progression-free survival (PFS), and OS in all subjects and in a subset of with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1, ECOG PS 2, ocular and mucosal melanoma, and brain metastasis |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono:
* Stabilire l'incidenza e caratterizzare l'esito (durata del trattamento di eventi avversi seri [SAE], dosaggio di agenti immunomodulatori [ossia steroidi] utilizzati, tempo all'insorgenza e alla risoluzione dell'evento e peggior grado dell'evento) degli eventi avversi selezionati, di grado elevato (CTCAE v4.0 Grado 3 o superiore) e a eziologia potenzialmente immunomediata in soggetti affetti da melanoma non resecabile o metastatico trattati con il regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab
* Stimare la sopravvivenza complessiva (OS) in tutti i soggetti trattati
* Valutare la sicurezza, la tollerabilit¿, il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e l'OS in tutti i soggetti e in un sottogruppo di soggetti con stato di performance (PS) di 0-1 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), PS 2 secondo ECOG, melanoma oculare e mucosale e metastasi cerebrali
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Subjects with histologically-confirmed unresectable stage III or stage IV melanoma as per AJCC 2010 staging system, including mucosal and ocular melanoma, regardless of BRAF mutation status
b) Subjects are included if they are newly diagnosed with advanced/metastatic disease and have not received prior systemic treatment for their advanced disease.
Note: Prior adjuvant or neoadjuvant melanoma therapy (including anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell costimulation or checkpoint pathways, such as anti-CD-137) is permitted if the therapy was used in the adjuvant or neoadjuvant setting but not in the metastatic setting. These drugs must be discontinued 6 months prior to study entry. All AEs related to prior adjuvant or neoadjuvant therapy must have either returned to baseline, and eligible patients
must not have experienced severe or life-threatening irAEs except those that are unlikely to reoccur with standard countermeasures (eg, hormone replacement after adrenal crisis).
c)Subjects with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI) evidence of progression for at least 2 weeks after treatment is complete and within 6 weeks prior to first dose of study drug administration. (If MRI is contraindicated, CT scan is acceptable). There must also be no requirement for high doses of systemic corticosteroids that could result in immunosuppression (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration.
i)Subjects are eligible if they have previously untreated brain metastases and are neurologically asymptomatic (This criterion is restricted to the investigators who have treated at least 3 patients with nivolumab plus ipilimumab combination regimen):
(1)No clinical requirement for local intervention (surgery, radiosurgery, corticosteroid therapy) or other systemic therapy.
(2)Subjects must be free of neurologic signs and symptoms related to metastatic brain lesions and must not have received systemic corticosteroid therapy in the 14 days prior to beginning protocol therapy. ii)If patients had been previously treated and then developed asymptomatic progression (This criterion with details below is restricted to the investigators who have treated at least 3 patients with nivolumab plus ipilimumab combination regimen)
(1)Prior stereotactic radiotherapy (SRT) and prior excision of up to 3 melanoma brain metastases is permitted if there has been complete recovery, with no neurologic sequelae.
(2)Growth or change in a lesion previously irradiated will not be considered measurable. Regrowth in cavity of previously excised lesion will not be considered measurable.
(3)Any prior surgery or radiotherapy must have occurred at least 6 weeks before the start of dosing for this study.
d)ECOG PS 0-1
e)ECOG PS of 2 (This criterion is restricted to investigators who have treated at least 3 patients with nivolumab plus ipilimumab combination regimen)
f)Tissue tumor (archival or recent acquisition) must be available (block or a minimum of 10 unstained slides of FFPE tissue) for correlative studies
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a) Soggetti con melanoma in stadio III non resecabile o in stadio IV confermato istologicamente in base al sistema di stadiazione AJCC 2010, compreso il melanoma mucosale e oculare, a prescindere dallo stato mutazionale di BRAF
b) I soggetti sono inclusi in caso di nuova diagnosi di malattia avanzata/metastatica e se non hanno ricevuto precedenti trattamenti sistemici per la malattia avanzata.
Nota: Precedente terapia adiuvante o neoadiuvante del melanoma (compresi agenti anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o qualunque altro anticorpo o farmaco mirato in modo specifico alla costimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint, come anti-CD-137) è consentita se la terapia è stata utilizzata nel contesto della terapia adiuvante o neoadiuvante ma non in presenza di metastasi. L'assunzione di tali farmaci deve essere interrotta 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Tutti gli eventi avversi correlati alla precedente terapia adiuvante o neoadiuvante devono tornare al valore basale e i pazienti eleggibili non devono aver manifestato irAE gravi o potenzialmente letali eccetto quelli che è improbabile che si ripresentino con contromisure standard (ad es., terapia ormonale sostitutiva dopo crisi surrenale).
c) I soggetti con metastasi cerebrali sono eleggibili se tali metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione rilevata mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) per almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento e nelle 6 settimane che precedono la prima dose di farmaco in studio. (Se la MRI è controindicata, è accettabile la scansione TC.). Inoltre non deve essere necessario l'impiego di alte dosi di corticosteroidi sistemici che potrebbero comportare immunosoppressione (> 10 mg/giorno di equivalenti del prednisone) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
i) I soggetti sono eleggibili se presentano metastasi cerebrali precedentemente non trattate e sono neurologicamente asintomatici (questo criterio è limitato agli sperimentatori che hanno trattato almeno 3 pazienti con regime combinato di nivolumab più ipilimumab):
(1) Nessuna necessità clinica di intervento locale (chirurgia, radiochirurgia, terapia con corticosteroidi) o altra terapia sistemica.
(2) I soggetti non devono presentare segni e sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e non devono avere ricevuto terapia con corticosteroidi sistemici nei 14 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
ii) Se i pazienti sono stati precedentemente trattati e hanno in seguito sviluppato progressione asintomatica (questo criterio con i dettagli che seguono è limitato agli sperimentatori che hanno trattato almeno 3 pazienti con regime combinato di nivolumab più ipilimumab)
(1) Sono consentite la precedente radioterapia stereotassica (SRT) e la precedente escissione di un numero massimo di 3 metastasi cerebrali da melanoma se si è avuto recupero completo, senza sequele neurologiche.
(2) La crescita o la variazione di una lesione precedentemente sottoposta a radiazioni non sarà considerata misurabile. La ricrescita all'interno della cavità di una lesione precedentemente escissa non sarà considerata misurabile.
(3) Un eventuale precedente intervento chirurgico o radioterapia deve avere avuto luogo 6 settimane prima dell'inizio della somministrazione dei farmaci per questo studio.
d) PS ECOG 0-1
e) PS ECOG pari a 2 (questo criterio è limitato agli sperimentatori che hanno trattato almeno 3 pazienti con regime combinato di nivolumab più ipilimumab)
f) Il tessuto tumorale (d'archivio o di recente acquisizione) deve essere disponibile (blocco o almeno 10 vetrini non colorati di tessuto FFPE) per gli studi correlativi
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a)Leptomenigeal metastases
b)As of Amendment 04, this criterion is no longer applicable
c)Subjects previously treated with SRT > 3 lesions in the brain d)Brain lesion > 3 cm
e)History of carcinomatous meningitis (lumbar puncture is not required)
f) Subjects with active, known, or suspected autoimmune disease. Subjects with Type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
g) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent are permitted in the absence of active autoimmune disease.
h) All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than alopecia, fatigue, or peripheral neuropathy must have resolved to Grade
1 (NCI CTCAE version 4) or baseline before administration of study drug |
a) Metastasi leptomeningee
b) A partire dall'Emendamento 04, questo criterio non è più applicabile
c) Soggetti precedentemente trattati con SRT > 3 lesioni nel cervello
d) Lesione cerebrale > 3 cm
e) Anamnesi di meningite carcinomatosa (non è richiesta puntura lombare)
f) Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di Tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o patologie che non si prevede si ripresentino in assenza di una causa scatenante esterna.
g) Soggetti affetti da una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di equivalenti del prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi per terapia sostitutiva surrenalica > 10 mg al giorno di equivalenti del prednisone, in assenza di malattia autoimmune attiva.
h) Tutte le tossicità attribuite a precedenti terapie anticancro eccetto alopecia, affaticamento o neuropatia periferica, devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al valore basale prima della somministrazione del farmaco in studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the incidence of high-grade (CTCAE v4.0 Grade 3-5), treatment-related, select adverse events of potentially immune- mediated etiology (pulmonary, gastrointestinal, skin, renal, hepatic, endocrine, infusion-related, or hypersensitivity). |
| L'endpoint primario è l'incidenza di eventi avversi selezionati, di grado elevato (CTCAE v4.0 Gradi 3-5), correlati al trattamento e a eziologia potenzialmente immunomediata (polmonari, gastrointestinali, cutanei, renali, epatici, endocrini, correlati all’infusione o di ipersensibilità). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The initial tumour assessment is completed at week 12 (+/- 5 days)
after the first treatment dose
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| Dovrà essere effettuata una valutazione iniziale del tumore alla Settimana 12 (+/- 5 giorni) dopo la prima dose di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Incidence of all high-grade (Grades 3-5), select adverse events
* Median time to onset and median time to resolution (Grades 3-4) of select adverse events
* Resolution of an AE is a subject experiencing complete resolution or improvement to the baseline grade for the AE
* OS is defined as the time from first dosing date to the date of death. A
subject who has not died will be censored at last known date alive.
* Safety and tolerability will be measured by the incidence of all AEs,
treatment-related AEs, serious AEs, deaths, laboratory abnormalities, and select AEs such as pulmonary, gastrointestinal, skin, renal, hepatic, pancreatic, neurologic, endocrine, infusion-related, or hypersensitivity.
* The ORR is defined as the number of subjects with a best overall response (BOR) of a complete response (CR) or partial response (PR) divided by the number of all treated subjects. BOR is defined as the best response designation, recorded between the date of first dose and the date of the initial objectively documented tumor progression by the investigator per RECIST v1.1 or the date of subsequent therapy, whichever occurs first.
For subjects without documented progression or subsequent therapy, all available response designations will contribute to the BOR determination.
* Investigator-assessed PFS is defined as radiological evidence of progression, significant clinical symptomatic progression, or the need to introduce a non-study drug therapy. |
*Incidenza di tutti gli eventi avversi selezionati di grado elevato (Gradi 3-5)
*Tempo mediano all'insorgenza e tempo mediano alla risoluzione (Gradi 3-4) degli eventi avversi selezionati
*La risoluzione di un AE si ha quando un soggetto manifesta completa risoluzione o miglioramento al grado basale dell'AE
*L'OS ¿ definita come il tempo trascorso dalla data della prima somministrazione alla data del decesso. Un soggetto non deceduto sar¿ censurato all'ultima data nota in cui era vivo.* La sicurezza e la tollerabilit¿ saranno misurate in base all'incidenza di tutti gli AE, gli AE correlati al trattamento, gli AE seri, i decessi, le anomalie nei valori di laboratorio, e specifici AE quali quelli a livello polmonare, gastrointestinale, cutaneo, renale, epatico, pancreatico, neurologico, endocrino, correlati all'infusione o di ipersensibilit¿.
* Il tasso di risposta obiettiva (ORR) ¿ definito come il numero di soggetti con migliore risposta globale (BOR) di una risposta completa (CR) o di una risposta parziale (PR) diviso per il numero totale dei soggetti trattati. La BOR ¿ definita come la designazione di migliore risposta, registrata tra la data della prima dose e la data della progressione iniziale del tumore documentata oggettivamente dallo sperimentatore in base a RECIST v1.1 o la data della terapia successiva, a seconda dell'evento che si verifica per primo.
Per i soggetti senza progressione documentata o terapia successiva, tutte le designazioni della risposta disponibili contribuiranno alla determinazione della BOR.
* La PFS valutata dallo sperimentatore ¿ definita come evidenza radiologica della progressione, progressione sintomatica clinica significativa o necessit¿ di introdurre una terapia diversa dal farmaco in studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Nivolumab plus Ipilimumab: Adverse Event assessments are done during office visits and by weekly calls to subject during weeks the subject is not in the office for a clinic visit.
Nivolumab monotherapy: Every 2 weeks (+/- 3 days)
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Nivolumab pi¿ Ipilimumab: Le valutazioni degli eventi avversi vengono effettuate durante le visite ambulatoriali e mediante telefonate settimanali al soggetto, nelle settimane in cui il soggetto non si reca in ambulatorio per una visita clinica.
Nivolumab in monoterapia: Ogni 2 settimane (+/- 3 giorni)
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 104 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Lo studio ¿ pianificato per un massimo di 24 mesi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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