Clinical Trial Results:
A Phase 1/2, Randomized, Single-Blind, Placebo-Controlled, Single-Ascending, and Multiple-Dose, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics Study of Subcutaneously Administered ALN-AAT in Healthy Adult Subjects and Patients with ZZ Type Alpha 1 Antitrypsin Deficiency Liver Disease
Summary
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EudraCT number |
2015-001297-18 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
03 Jan 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Jan 2019
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First version publication date |
13 Jan 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ALN-AAT-001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02503683 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
300 Third Street, Cambridge, MA, United States, 02142
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Public contact |
Investor Relations and Corporate Communications, Alnylam Pharmaceuticals, Inc, 001 8663300326, Investors@alnylam.com
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Scientific contact |
Chief Medical Officer, Alnylam Pharmaceuticals, Inc, 001 8663300326, medinfo@alnylam.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Jan 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of single or multiple doses of ALN-AAT when administered to healthy adult subjects and patients with homozygous ZZ type AAT deficiency liver disease (PiZZ patients).
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form (ICF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Jul 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
24 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
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Worldwide total number of subjects |
26
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EEA total number of subjects |
26
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
26
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
One clinical study site in the United Kingdom participated in this study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Twenty six healthy subjects were enrolled in this study. In Part A, single ascending dose (SAD), twenty healthy subjects were dosed and in Part B, multiple ascending dose (MAD), six healthy subjects were dosed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Part A: SAD: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A single dose of matching placebo was administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Matching placebo (normal saline: 0.9% sodium chloride [NaCl]) was administered subcutaneously (SC) on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
|
Part A: SAD: ALN-AAT 0.1 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A single dose of 0.1 mg/kg ALN-AAT was administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ALN-AAT
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
ALN-AAT was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
|
Part A: SAD: ALN-AAT 0.3 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A single dose of 0.3 mg/kg ALN-AAT was administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ALN-AAT
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
ALN-AAT was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
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Part A: SAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A single dose of 1.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ALN-AAT
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
ALN-AAT was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
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Part A: SAD: ALN-AAT 3.0 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A single dose of 3.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ALN-AAT
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
ALN-AAT was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
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Part A: SAD: ALN-AAT 6.0 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
A single dose of 6.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ALN-AAT
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
ALN-AAT was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
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Part B: MAD: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of matching placebo were administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Matching placebo (normal saline: 0.9% sodium chloride [NaCl]) was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Arm title
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Part B: MAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of 1.0 mg/kg ALN-AAT were administered. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ALN-AAT
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
ALN-AAT was administered SC on Day 0 for Part A: SAD and on Days 0, 28, 56, and 84 for Part B: MAD.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Part A: SAD: Placebo
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Reporting group description |
A single dose of matching placebo was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 0.1 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 0.1 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 0.3 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 0.3 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 1.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 3.0 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 3.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 6.0 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 6.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: MAD: Placebo
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Reporting group description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of matching placebo were administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: MAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of 1.0 mg/kg ALN-AAT were administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Part A: SAD: Placebo
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Reporting group description |
A single dose of matching placebo was administered. | ||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 0.1 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 0.1 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 0.3 mg/kg
|
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Reporting group description |
A single dose of 0.3 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg
|
||
Reporting group description |
A single dose of 1.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 3.0 mg/kg
|
||
Reporting group description |
A single dose of 3.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 6.0 mg/kg
|
||
Reporting group description |
A single dose of 6.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||
Reporting group title |
Part B: MAD: Placebo
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Reporting group description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of matching placebo were administered. | ||
Reporting group title |
Part B: MAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of 1.0 mg/kg ALN-AAT were administered. |
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End point title |
Percentage of Subjects With Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAEs) and AEs Leading to Study Discontinuation [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a clinical investigational subject administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An SAE is any untoward medical occurrence that at any dose of study drug: results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly or birth defect. Safety population included all subjects who received at least 1 dose of study drug (ALN-AAT or placebo).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part A: up to 160 days plus up to 24 months follow-up; Part B: up to 244 days plus up to 24 months follow-up
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive data were planned to be reported for this Safety endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration (Cmax) of ALN-AAT in Plasma After Single Ascending Dose (SAD) Part A [2] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pharmacokinetic (PK) population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 0: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration (Cmax) of ALN-AAT in Plasma After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [3] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Pharmacokinetic (PK) endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Cmax (tmax) of ALN-AAT in Plasma After Single Ascending Dose (SAD) Part A [4] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 0: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Cmax (tmax) of ALN-AAT in Plasma After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [5] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
||||||||||||
Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Concentration-Time Curve from Time 0 to Time of Last Measurable Concentration (AUC0-last) of ALN-AAT in Plasma After Single Ascending Dose (SAD) Part A [6] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Day 0: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under the Concentration-Time Curve from Time 0 to Time of Last Measurable Concentration (AUC0-τ) of ALN-AAT in Plasma After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [7] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
||||||||||||
Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Terminal Half-life (t1/2) of ALN-AAT in Plasma After Single Ascending Dose (SAD) Part A [8] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data. Here, 9999= not calculated.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Day 0: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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|
|||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Terminal Half-life (t1/2) of ALN-AAT in Plasma After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [9] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data. Here, 9999= not calculated.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
|
||||||||||||
Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Systemic Clearance (CL/F) of ALN-AAT in Plasma After Single Ascending Dose (SAD) Part A [10] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data. Here, 9999= not calculated.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Day 0: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Systemic Clearance (CL/F) of ALN-AAT in Plasma After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [11] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data. Here, 9999= not calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Volume of Distribution (Vz/F) of ALN-AAT in Plasma After Single Ascending Dose (SAD) Part A [12] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data. Here, 9999= not calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 0: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Apparent Volume of Distribution (Vz/F) of ALN-AAT in Plasma After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [13] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data. Here, 9999=not calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0.5 hour (hr), 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48 hr
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Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Fraction Excreted in Urine (fe) of ALN-AAT After Single Ascending Dose (SAD) Part A [14] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 0: predose, 0-6 hr, 6-12 hr, 12-24 hr, 48 hr
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Fraction Excreted in Urine (fe) of ALN-AAT After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [15] | ||||||||||||
End point description |
PK population included all subjects who received at least 1 dose of ALN AAT, had at least 1 post-dose PK parameter and who have evaluable PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 0 and 84: predose, 0-6 hr, 6-12 hr, 12-24 hr and 48 hr
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Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints are reported only for arms, which received ALN-AAT (not placebo). Part A and B arms are reported separately as PK data were collected at different days during the study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Serum Alpha-1 Antitrypsin (AAT) Levels After Single Ascending Dose (SAD) Part A [16] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum AAT levels were analysed using a validated enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). AAT follow-up monitoring was repeated every 28 days. The reporting arms 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 6.0 mg/kg had 3, 8, 9, 20 and 28 follow-up monitoring visits respectively. Pharmacodynamic (PD) analysis set included all subjects who received at least 1 dose of study drug (ALN AAT or placebo) and had at least 1 post-dose serum AAT. Number of subjects analysed as indicated except: 0.1 mg/kg Follow-up Monitoring 1-3: n=2; 0.3 mg/kg Follow-up Monitoring 1-8: n=2; 1.0 mg/kg Follow-up Monitoring 4-8: n=2 and Follow-up Monitoring 9: n=1; 3.0 mg/kg Follow-up Monitoring 8-9: n=2 and Follow-up Monitoring 10-20: n=1; 6.0 mg/kg Follow-up Monitoring 4-7: n=2 and Follow-up Monitoring 8-28: n=1. 9999= no subject was analysed for follow-up monitoring and 99999= not calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Days 1, 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, Follow up monitoring visit (every 28 days) up to 28 follow-up monitoring visits (approximately 784 days)
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Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Part A and B arms are reported separately as ATT data were collected at a different number of monitoring time points during follow-up. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Serum Alpha-1 Antitrypsin (AAT) Levels After Multiple Ascending Dose (MAD) Part B [17] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum AAT levels were analysed using a validated ELISA. AAT follow-up monitoring was repeated every 28 days. The reporting arm 1.0 mg/kg had 19 follow-up monitoring visits. PD analysis set included all subjects who received at least 1 dose of study drug (ALN AAT or placebo) and had at least 1 post-dose serum AAT. Number of subjects analysed as indicated except: 1.0 mg/kg Follow-up Monitoring 6: n=3, Follow-up Monitoring 12-18: n=2 and Follow-up Monitoring 19: n=1. 9999= no subject was analysed for follow-up monitoring and 99999= not calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Days 1, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 105, 112, 126, 140, 154 Follow up monitoring visit (every 28 days) up to 19 follow-up monitoring visits (approximately 532 days)
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Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Part A and B arms are reported separately as ATT data were collected at a different number of monitoring time points during follow-up. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Part A: up to 160 days plus up to 24 months follow-up; Part B: up to 244 days plus up to 24 months follow-up
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Adverse event reporting additional description |
Safety population included all subjects who received at least 1 dose of study drug (ALN-AAT or placebo).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part A: SAD: Placebo
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Reporting group description |
A single dose of matching placebo was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 0.1 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 0.1 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 0.3 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 0.3 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 1.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 3.0 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 3.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: SAD: ALN-AAT 6.0 mg/kg
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Reporting group description |
A single dose of 6.0 mg/kg ALN-AAT was administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: MAD: Placebo
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Reporting group description |
Multiple dosed (once every 4 weeks) of matching placebo were administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: MAD: ALN-AAT 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
Multiple doses (once every 4 weeks) of 1.0 mg/kg ALN-AAT were administered. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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23 Feb 2017 |
Amended primarily to revise the study follow-up period, with the objective of potentially reducing the total burden of study follow up for some study subjects while ensuring patient safety. Subjects must continue in follow up until the blood AAT level has reached 80 percent of pre-treatment values OR has reached the lower limit of the normal range. |
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18 Dec 2017 |
The purpose of Protocol Amendment 2 to ALN-AAT-001 is to permit a final evaluation of the one remaining subject participating in this study. Amended so that subjects are required to be followed until one of the following criteria are met:
1. AAT levels return to at least 80% of the subject’s mean pre treatment baseline, or
2. AAT levels return to the lower limit of the normal range, or
3. The subject has been followed for 24 months following administration of the last dose of study drug and blood AAT levels exceed 0.49 g/dL.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |