E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed or refractory primary CNS lymphoma (PCNSL) |
Linfoma primario del SNC refractario o recidivante |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma |
Linfoma primario del sistema nervioso central refractario o recidivante |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036685 |
E.1.2 | Term | Primary central nervous system lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the clinical efficacy of PQR309 in the treatment of patients with relapsed or refractory primary CNS lymphoma. |
Evaluar la eficacia clínica de PQR309 en el tratamiento de pacientes con LPSNC recidivante o refractario. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate: - Overall safety and tolerability of PQR309 - Overall clinical efficacy of PQR309 - Pharmacokinetics (PK) of PQR309 in plasma |
Evaluar la: - Seguridad general y tolerancia de PQR309 - Eficacia clínica general de PQR309 - Farmacocinética (PC) de PQR309 en plasma |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥ 18 years of age. 2. Patient with histologically/cytologically confirmed PCNSL at first progression. 3. Relapsed or refractory PCNSL demonstrated by cranial MRI. 4. Presence of at least one lesion of bi-dimensionally measurable disease on baseline MRI with a contrast-enhancing tumor of at least 1 cm (10 mm) in the longest diameter. 5. Maximum two prior systemic therapy regimens excluding high dose chemotherapy at first relapse. 6. If receiving corticosteroids, patients must have been on a stable or decreasing dose of corticosteroids and no more than 8 mg dexamethasone (or equivalent) for at least 5 days prior to date of enrollment. 7. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70%. 8. More than 4 weeks from any investigational agent (at the judgment of the investigator and in agreement with lead investigator and PIQUR). Adequate haematological, liver and renal function defined as follows: absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5x109/l, platelets ≥ 100x109/l, hemoglobin ≥ 100g/L. Total bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal (ULN). Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 times ULN. Serum Creatinine ≤ 1.5 times ULN. 9. Able and willing to swallow and retain oral medication. 10. Female and male patients of reproductive potential must agree to use effective contraception from screening until 90 days after discontinuing study treatment. 11. Willing and able to sign the informed consent and to comply with the protocol for the duration of the study. |
1. ≥ 18 años de edad. 2. Paciente con LPSNC confirmado histológicamente/citológicamente 3. LPSNC recidivante o refractario demostrada mediante RM craneal. 4. Presencia de al menos una lesión de enfermedad bimensionalmente medible en la IRM basal con un tumor que aumenta la densidadal menos 1 cm (10 mm) en el diámetro mayor. 5. Máximo de dos regímenes de terapia sistémica previa excluyendo la quimioterapia de dosis alta en la primera recaída. 6. En caso de recibir corticosteroides, los pacientes deben haber recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides y no más de 8 mg de dexametasona (o equivalente) durante al menos 5 días antes de la fecha de inclusión(véase la sección 12.4 para definición de fecha de inclusión). 7. Escala de Karnofsky (KPS) ≥ 70%. 8. Más de 4 semanas de de ausencia de exposición a cualquier otro agente de investigación (a juicio del investigador y de acuerdo con el investigador coordinador y PIQUR). 9. Función hematológica, hepática y renal adecuadas definidas como sigue: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/l, plaquetas ≥ 100x109/l, hemoglobina ≥ 100 g/L Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior del intervalo normal (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN. 10. Capaz y dispuesto a tragar y retener la medicación oral. 11. Los pacientes de sexo femenino y masculino con potencial reproductivo deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces desde el cribado hasta 90 días después de la suspensión del tratamiento del estudio. 12. Dispuesto y capaz de firmar el consentimiento informado y de cumplir el protocolo durante el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Secondary CNS lymphoma or chronic immunosuppresion-associated CNS lymphoma. 2. Previous allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT transplant). 3. Previous whole brain radiotherapy (WBRT). 4. Other concomitant anti-tumor therapy as determined by the study team. 5. Patients unable to undergo contrast-enhanced MRI. 6. Prior treatment with a PI3K inhibitor, AKT inhibitor, or mTOR inhibitor. 7. Patient taking enzyme-inducing anti-epileptic drug (EIAED) < 7 days of the first dose of PQR309. 8. Patient is taking a drug with known risk to promote QT prolongation and Torsades de Pointes. 9. Patient is currently using herbal preparations or medications. Patient should stop using herbal medications 7 days prior to the first dose of the study drug. 10. Medically documented history of or active major depressive episode, bipolar disorder (I or II), obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, a history of suicidal attempt or ideation, or homicidal ideation (e.g. risk of doing harm to self or others), or patients with active severe personality disorders. 11. Anxiety ≥CTC AE grade 3. 12. Patient has an uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, known HIV infection, chronic liver disease, chronic renal disease, pancreatitis, chronic pulmonary disease, active cardiac disease or cardiac dysfunction, interstitial lung disease, active autoimmune disease, uncontrolled diabetes, neuropsychiatric or social situations that would limit compliance with the study requirements. 13. Presence of gastrointestinal disease or any other condition that could interfere significantly with the absorption of the study drug. 14. Concomitant treatment with medicinal products that increase the pH (reduce acidity) of the upper gastrointestinal tract, including, but not limited to, proton-pump inhibitors (e.g. omeprazole), H2-antagonists (e.g. ranitidine) and antacids. Patients may be enrolled in the study after a washout period sufficient to terminate their effect. 15. Patient has a history of invasive malignancy other than PCNSL. Patients are eligible if they are disease free for at least 3 years and deemed to be at low risk for recurrence by the Investigator. Patients diagnosed with cervical cancer in situ, basal cell or squamous cell carcinoma of the skin and treated within the past 3 years are eligible. 16. Women who are pregnant or breast feeding. 17. Women able to conceive and unwilling to practice an effective method of birth control from screening until 90 days after discontinuing study treatment (women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose of PQR309). 18. Fasting glucose > 7.0 mmol/L (126 mg/dL). |
1. Linfoma secundario del SNC o linfoma del SNC asociado con inmunosupresión crónica. 2. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas alogénicas (transplante HSCT). 3. Radioterapia cerebral total (WBRT) previa. 4. Otras terapias antitumorales concomitantes según lo determinado por el equipo del estudio. 5. Pacientes que no pueden someterse a resonancia magnética con contraste. 6. Tratamiento previo con un inhibidor de PI3K, un inhibidor de AKT o un inhibidor de mTOR. 7. Pacientes que tomen un fármaco antiepiléptico inductor enzimático (EIAED) <7 días de la primera dosis de PQR309. 8. Paciente que están tomando un fármaco con riesgo de promover la prolongación del intervalo QT y Torsades de Pointes. 9. Paciente esté utilizando preparaciones o medicamentos a base de hierbas. El paciente debe dejar de utilizar medicamentos a base de plantas 7 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio. 10. Antecedentes médicos documentados de episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento de suicidio o ideación suicida, o ideación homicida (es decir, riesgo de daño a uno mismo o a otros) o pacientes con trastornos graves de personalidad activos. 11. Ansiedad ≥CTC AE grado 3. 12. El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, pero sin carácter limitante, infección continuada o activa, infección por VIH, enfermedad hepática crónica, enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiaca activa o disfunción cardiaca, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad autoinmune activa, diabetes no controlada, situaciones neuropsiquiátricas o sociales que pudieran limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio. 13. Presencia de enfermedad gastrointestinal o de cualquier otra condición que pudiera interferir significativamente con la absorción del fármaco del estudio. 14. El tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan el pH (reducen la acidez) del tracto gastrointestinal superior, incluyendo pero sin carácter limitativo, inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo omeprazol), antagonistas H2 (por ejemplo ranitidina) y antiácidos. Los pacientes pueden ser incluidos en el estudio después de un período de lavado suficiente para terminar su efecto. 15. El paciente tiene antecedentes de malignidad invasiva que no sea LPSNC. Los pacientes pueden participar si están libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que el riesgo de recidiva es bajo. Los pacientes diagnosticados con cáncer cervical in situ, carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel y tratados en los últimos 3 años también pueden participar. 16. Mujeres embarazadas o lactantes. 17. Mujeres capaces de concebir y que no están dispuestas a usar un método anticonceptivo eficaz desde el cribado hasta 90 días después de suspender el tratamiento del estudio (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de PQR309). 18. Glucosa en ayunas> 7,0 mmol / L (126 mg / dL). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR including complete response (CR), unconfirmed complete (CRu) and partial response (PR) according to the 2005 Response Criteria of the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) |
TRG incluyendo la respuesta completa (RC), respuesta completa sin confirmar (RCsc) y la respuesta parcial (RP) según los Criterios de Respuesta del Grupo Colaborativo Internacional del Linfoma Primario del SNC de 2005 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
4 and 8 weeks after first intake of PQR309, subsequently every 8 weeks |
A las 4 y 8 semanas del inicio del tratamiento del estudio y cada 8 semanas posteriormente |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety: - Incidence and severity of AEs including SAEs - Changes in vital signs (pulse rate, blood pressure, body temperature), Karnofsky performance status (KPS), physical examinations, body weight, ECG, PHQ-9 questionnaire and GAD-7 mood scale score - Changes of routine laboratory assessments (haematology, blood chemistry, urinalysis) - Changes in Mini-Mental State Examination (MMSE) score
Additional Clinical Efficacy: - Time to response (TTR), duration of response (DOR), time to treatment failure (TTF), progression-free survival (PFS) and survival rate at 1 year
Pharmacokinetics: - PQR309 plasma concentration, PK parameters |
Seguridad: - Incidencia y severidad de los AA incluyendo AAG - Cambios en los signos vitales (pulso, tensión arterial, temperatura corporal), escala de Karnofsky (KPS), exámenes físicos, peso corporal, ECG, cuestionario PHQ-9 y escala de estado de ánimo GAD-7 - Cambios en las evaluaciones de laboratorio rutinarias (hematología, bioquímica, análisis de orina) - Cambios en la miniprueba de estado mental (MMSE)
Eficacia clínica adicional: - Tiempo hasta la respuesta (THR), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), supervivencia sin progresión (SSP) y tasa de supervivencia a 1 año
Farmacocinética: - Concentración en plasma de PQR309, parámetros PC |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AE monitoring: at Weeks 1, 2, 3, 4, 6 and 7 (and every three weeks later), and at 30 days after the last dose Vital signs: at Screening, at Weeks 1, 2, 3, 4 and 7 (and every three weeks later), at the end of treatment and 30 days after the last dose Haematology & Blood chemistry: at Screening, at Weeks 1, 2, 3, 4, 6 and 7 (and every three weeks later), and at 30 days after the last dose Urinalysis: at Screning, at Weeks 1, 4 and 7 (and every three weeks later), and the end of treatment MMSE: at Screening and at the end of treatment PK sampling: at Weeks 1 (Day 1 and 2), 2, 3, 4 and 7 (and every three weeks later) (depending on dosing schedule) |
Vigilancia de AA: a las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 (y cada 3 semanas posteriormente), y 30 días después de la finalización del tratamiento Signos vitales: al cribado, a las semanas 1, 2, 3, 4 y 7 (y cada 3 semanas posteriormente), al finalización del tratamiento y 30 días después de la finalización del tratamiento Hematología & bioquímica: al cribado, a las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 7 (y cada 3 semanas posteriormente), y 30 días después de la finalización del tratamiento Análisis de orina: al cribado, a las semanas 1, 4 y 7 (y cada 3 semanas posteriormente), y al finalización del tratamiento MMSE: al cribado y al finalización del tratamiento Farmacocinética: a las semanas 1 (Día 1 y 2), 2, 3, 4 y 7 (y cada 3 semanas posteriormente) (dependiente de la pauta posológica) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |