| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
| Leucemia mielógena crónica en fase crónica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
| Leucemia mielógena crónica en fase crónica |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of ponatinib administered at 2 starting
doses (30 and 15 mg once daily [QD]) compared to nilotinib administered at 400 mg twice daily (BID) in patients with CP-CML who are resistant to imatinib, as measured by major molecular response (MMR) by 12 months. |
| Demostrar la eficacia de ponatinib administrado a dos dosis iniciales (30 y 15 mg 1 vez/día) comparado con nilotinib administrado a 400 mg 2 veces/día en pacientes con LMC FC que hayan desarrollado resistencia a imatinib, determinada por la RMM a los 12 meses. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of VOEs, AEs, and serious adverse events (SAEs)
? To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of cytogenetic responses and molecular responses other than MMR
? To further characterize efficacy according to treatment and ponatinib starting dose, including time to response, duration of cytogenetic and molecular response, duration of therapy, progression free survival, overall survival, and impact of dose escalation after loss of response (ponatinib cohorts only)
? To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of discontinuation, dose reductions, and interruptions
? To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of hematologic responses |
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de AOV, AA y acontecimientos adversos graves (AAG).
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de respuestas citogenéticas y respuestas moleculares distintas de la RMM.
?Caracterizar mejor la eficacia en función del tratamiento y de la dosis inicial de ponatinib, lo que incluye el tiempo hasta la respuesta, la duración de las respuestas citogenética y molecular, la duración del tratamiento, la supervivencia sin progresión, la supervivencia global y el efecto del aumento escalonado de la dosis tras la pérdida de la respuesta (solo en las cohortes de ponatinib).
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, las tasas de discontinuación, reducción de la dosis e interrupción de la administración.
?Caracterizar, en función del tratamiento y la dosis inicial de ponatinib, la tasa de respuesta hematológica. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have CP-CML and are resistant to first-line imatinib treatment.
a. The diagnosis of CML will be made using standard hematopathologic and cytogenetic criteria. CP-CML will be defined by all of the following:
i <15% blasts in bone marrow
ii <30% blasts plus promyelocytes in bone marrow
iii <20% basophils in peripheral blood
iv ?100 × 109/L platelets (?100,000/mm3)
v No evidence of extramedullary disease except hepatosplenomegaly
vi No prior diagnosis of AP- or BP-CML
b. Cytogenetic assessment must demonstrate the BCR-ABL fusion by presence of the t(9;22) Philadelphia chromosome.
i Conventional chromosome banding must be performed
ii A minimum of 20 metaphases must be assessable at entry
iii Variant translocations are not allowed
c. BCR-ABL transcript levels must be assessable using the International
Scale.
i b2a2 or b3a2 transcript type
d. Resistance is defined as follows. Patients must meet at least 1 criterion.
i Three months after the initiation of therapy: No cytogenetic response (>95% Ph+) or failure to achieve CHR.
ii Six months after the initiation of therapy: BCR-ABLIS >10% and/or >35% Ph+.
iii Twelve months after the initiation of therapy: BCR-ABLIS >1% and/or Ph+ >0.
iv At any time after the initiation of therapy, the development of new BCR-ABL kinase domain mutations in the absence of MCyR.
v At any time after the initiation of therapy, the development of new clonal evolution in the absence of MCyR.
vi At any time after the initiation of therapy, the loss of CHR, the loss of CCyR, or the confirmed loss of MMR (in 2 consecutive tests, one of which has a BCR-ABLIS transcript level of ?1%.
[NOTE: The above criteria were adapted from Baccarani et al, 2013.]
2. Be male or female ?18 years old.
3. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
4. Have adequate renal function as defined by the following criterion:
a. Serum creatinine ?1.5 × upper limit of normal (ULN) for institution.
5. Have adequate hepatic function as defined by all of the following criteria:
a. Total serum bilirubin ?1.5 × ULN, unless due to Gilbert?s syndrome.
b. Alanine aminotransferase (ALT) ?2.5 × ULN or ?5 × ULN if leukemic infiltration of the liver is present.
c. Aspartate aminotransferase (AST) ?2.5 × ULN or ?5 × ULN if leukemic infiltration of the liver is present.
6. Have normal pancreatic status as defined by the following criterion:
a. Serum lipase and amylase ?1.5 × ULN.
7. Have a negative pregnancy test documented prior to enrollment (for females of childbearing potential).
8. Agree to use an effective form of contraception with sexual partners throughout study participation (for female and male patients who are fertile).
9. Provide written informed consent.
10. Be willing and able to comply with scheduled visits and study procedures.
11. Have fully recovered (? grade 1 or returned to baseline or deemed irreversible) from the acute effects of prior cancer therapy (ie, hydroxyurea or imatinib) before initiation of study drug. |
1.Tener LMC FC y haber desarrollado resistencia al tratamiento de primera línea con imatinib.
a.El diagnóstico de LMC podrá establecerse mediante los criterios citogenéticos y hematopatológicos convencionales. La LMC FC se definirá mediante los siguientes criterios:
i< 15 % de blastocitos en médula ósea;
ii< 30 % de blastocitos más promielocitos en médula ósea;
iii< 20 % de basófilos en sangre periférica;
iv? 100 × 109/l de plaquetas (? 100.000/mm3);
vAusencia de afectación extramedular, a excepción de la hepatoesplenomegalia;
viSin diagnóstico previo de LMC en FA o FB.
b.La evaluación citogenética deberá demostrar la fusión de los genes BCR y ABL por la presencia del cromosoma Filadelfia t(9;22).
i Deberá realizarse el bandeo cromosómico convencional.
ii Al inicio del estudio, deberán poder evaluarse un mínimo de 20 metafases.
iii No se permiten otras variantes de translocaciones.
c.Deberá poder determinarse el nivel de transcritos del BCR ABL en la escala internacional (International Scale, IS).
i Presentar el transcrito de tipo b2a2 o b3a2.
d.La resistencia se define del siguiente modo: Los pacientes deben cumplir al menos 1 criterio.
i Tres meses después del inicio del tratamiento: Ausencia de respuesta citogenética (> 95 % Ph+) o imposibilidad de lograr una RHC.
ii Seis meses después del inicio del tratamiento: BCR ABLIS > 10 % y/o Ph+ > 35 %.
iii Doce meses después del inicio del tratamiento: BCR ABLIS > 1 % y/o Ph+ > 0.
iv Desarrollo de nuevas mutaciones del dominio quinasa del BCR ABL en ausencia de RCM en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.
v Desarrollo de nueva evolución clonal en ausencia de RCM en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.
vi Pérdida de la RHC, la RCC o pérdida confirmada de la RMM (en dos análisis consecutivos, uno de los cuales deberá indicar un nivel de transcritos del BCR ABLIS ? 1 %) en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.
[NOTA: Los criterios anteriores se han adaptado de Baccarani et al, 2013].
2.Ser hombre o mujer y tener ?18 años.
3.Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de 0 o 1.
4.Función renal adecuada, definida por el valor siguiente:
a.Creatinina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro.
5.Función hepática adecuada, definida por todos los valores siguientes:
a.Bilirrubina sérica total ? 1,5 veces el LSN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert.
b.alanina aminotransferasa (ALAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
c.Aspartato aminotransferasa (ASAT) ? 2,5 veces el LSN o ? 5 veces el LSN en caso de presencia de infiltración hepática asociada a la leucemia.
6.Estado pancreático normal, definido por el valor siguiente:
a.Lipasa y amilasa séricas ? 1,5 veces el LSN.
7.Negativo en la prueba de embarazo documentado antes de la inclusión (para mujeres fértiles).
8.Aceptación del uso de un método anticonceptivo efectivo con la pareja sexual a lo largo de la participación en el estudio (para mujeres y hombres fértiles).
9.Otorgamiento del consentimiento informado por escrito.
10.Voluntad y capacidad para cumplir los procedimientos y las visitas programadas del estudio.
11.Recuperación plena (grado ? 1, recuperación de valores basales o considerados irreversibles) de los efectos agudos de la terapia anticancerígena (como imatinib o hidroxicarbamida) recibida antes del inicio del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have previously been treated with any approved or investigational TKIs other than imatinib or treated with imatinib within 14 days prior to receiving study drug.
2. Have previously been treated with any anti-CML therapy other than hydroxyurea, including interferon, cytarabine, immunotherapy, or any cytotoxic chemotherapy, radiotherapy, or investigational therapy.
3. Underwent autologous or allogeneic stem cell transplant.
4. Are in CCyR or MMR.
5. Have clinically significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to:
a. Any history of myocardial infarction (MI), unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack (TIA)
b. Any history of peripheral vascular infarction, including visceral infarction
c. Any history of a revascularization procedure, including vascular surgery or the placement of a stent
d. History of venous thromboembolism, including deep venous thrombosis, superficial venous thrombosis, or pulmonary embolism, within 6 months prior to enrollment
e. Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III or IV) within 6 months prior to enrollment or left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 45% or less than the institutional lower limit of normal (whichever is higher) within 6 months prior to enrollment
6. Have cardiac conduction abnormalities as follows:
a. QTcF >450 msec on the average of 3 serial baseline ECGs (using the QTcF formula); congenital long QT syndrome, or a known family history of long QT syndrome; or inability to determine the QTcF
b. Presence of a complete left bundle branch block
c. Use of a ventricular pacemaker
d. History of clinically significant (as determined by the treating physician) atrial arrhythmia
e. Resting bradycardia <50 beats per minute
f. Any history of ventricular arrhythmia
7. Are taking medications with a known risk of Torsades de Pointes or that have the potential to prolong the QT interval (Appendix A), unless the medication can be discontinued or be substituted by another without the risk.
8. Are taking medicines that are strong CYP3A4 inhibitors, unless the medication can be discontinued or be substituted by another that is not an inhibitor (Appendix B)
9. Are taking medicines that are strong CYP3A4 inducers, unless the medication can be discontinued or be substituted by another that is not an inducer (Appendix B)
10. Have uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure >90 mmHg and/or systolic >150 mmHg). Patients with hypertension should be under treatment at study entry to effect blood pressure control.
11. Have poorly controlled diabetes, defined as HbA1c values over the previous year of >7.5% (59 mmol/mL) on more than 3 occasions. Patients with preexisting, well-controlled, diabetes are not excluded.
12. Have uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia.
13. Have active central nervous system (CNS) disease as evidenced by cytology or pathology. In the absence of clinical CNS disease, lumbar puncture is not required. A history of CNS involvement itself is not an exclusion if the CNS has been cleared of disease with a documented negative lumbar puncture.
14. Have a significant bleeding disorder unrelated to CML.
15. Have a history of thrombophilia (eg, Protein C deficiency)
16. Have a history of alcohol abuse.
17. Have a history of acute pancreatitis within 1 year of study entry or history of chronic pancreatitis.
18. Have history of malabsorption syndrome or other gastrointestinal condition that could affect oral absorption of study drug.
19. Have a history of a different malignancy, other than cervical cancer in situ or basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, except if patient has been disease-free for at least 5 years, and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence of that malignancy.
20. Are pregnant or lactating.
21. Have undergone major surgery within 14 days prior to first dose of study treatment. Minor surgical procedures, such as catheter placement or bone marrow biopsy are allowed.
22. Have an ongoing or active infection. This includes but is not limited to the requirement for intravenous antibiotics.
23. Have any surgical or medical condition / illness that, in the opinion of the investigator, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the study drug. |
1.Haber recibido previamente tratamiento ITQ autorizado o en estudio distinto a imatinib o haber recibido tratamiento con imatinib en un plazo de 14 días previos a la administración del fármaco en estudio.
2.Haber recibido tratamiento anticancerígeno previo para tratar la LMC distinto a la hidroxicarbamida, como el interferón, la citarabina, la inmunoterapia o cualquier tipo de quimioterapia con citotóxicos,radioterapia o tratamiento en investigación.
3.Haberse sometido a un autotrasplante o alotrasplante de células madre.
4.Presentar una RCC o una RMM.
5.Presentar cardiovasculopatía significativa desde el punto de vista clínico, no estabilizada o activa, especialmente, entre otros:
a.Historia de infarto de miocardio (IM), angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT).
b.Historia de infarto de los vasos periféricos, incluido el infarto visceral.
c.Historia de procedimientos de revascularización, incluidas las intervenciones vasculares o la colocación de una endoprótesis vascular (stent).
d.Historia de tromboembolia venosa, como trombosis venosa profunda o superficial o embolia pulmonar en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
e.Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión, o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior al 45 % o al límite inferior de la normalidad del centro (el que sea más alto) en un plazo de 6 meses antes de la inclusión.
6.Presentar anomalías en el sistema de conducción cardiaco, a saber:
a.QTcF > 450 ms de media en 3 ECG basales consecutivos (empleando la fórmula del QTcF); síndrome del QT largo congénito, antecedentes familiares conocidos de síndrome del QT largo o imposibilidad de determinar el QTcF.
b.Presencia de bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His.
c.Uso de un marcapasos ventricular.
d.Historia de arritmia auricular significativa desde el punto de vista clínico (según determine el médico responsable).
e.Bradicardia en reposo de < 50 latidos por minuto.
f.Historia de cualquier tipo de arritmia ventricular.
7.Consumo de fármacos con un riesgo conocido de provocar torsades de pointes o que puedan prolongar el intervalo QT (Anexo A), a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no impliquen tal riesgo.
8.Consumo de fármacos que sean inhibidores potentes de la CYP3A4, a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no sean inhibidores (Anexo B).
9.Consumo de fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4, a menos que el tratamiento con dichos fármacos pueda interrumpirse o sustituirse por otros que no sean inductores (Anexo B).
10.Presentar hipertensión no corregida (tensión arterial diastólica > 90 mmHg y/o sistólica > 150 mmHg). Los pacientes hipertensos deberán seguir un tratamiento al iniciar el estudio para corregir la tensión arterial.
11.Sufrir diabetes no estabilizada, definida como la presencia de valores de HbA1c > 7,5 % (59 mmol/ml) en más de 3 ocasiones a lo largo del año anterior. No se excluirá a pacientes con una diabetes preexistente estabilizada.
12.Presentar hipopotasiemia o hipomagnesiemia no corregidas.
13.Presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) activa, confirmada por estudio citológico o anatomopatológico; en ausencia de signos clínicos de enfermedad del SNC, no es necesario llevar a cabo una punción lumbar La historia de afectación del SNC no excluye la participación, siempre que se haya descartado con una punción lumbar y el resultado negativo esté documentado.
14.Padecer un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la LMC.
15.Presentar trombofilia (por ejemplo, por deficiencia de proteína C).
16.Presentar alcoholismo.
17.Presentar pancreatitis aguda en un plazo de un año antes del inicio del estudio o de pancreatitis crónica.
18.Presentar síndrome de malabsorción u otro trastorno gastrointestinal que pudiera afectar la absorción por vía oral del fármaco en estudio.
19.Presentar otras neoplasias malignas distintas de cáncer localizado en el cuello uterino, carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular en la piel, a excepción de aquellos pacientes que hayan estado libres de cáncer durante al menos 5 años que, a juicio del investigador, muestren un riesgo bajo de recidiva del mismo tipo de cáncer.
20.Estar en periodo de gestación o lactancia.
21.Cirugía mayor en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten las intervenciones menores, como la colocación de un catéter o la biopsia de médula ósea.
22.Presentar infecciones activas o en curso, ej:necesidad de tomar antibióticos intravenosos.
23.Sufrir cualquier otra enfermedad o trastorno médico o quirúrgico que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o la evaluación del fármaco en estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Major molecular response (MMR) by 12 months for each cohort. |
| Respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses en cada cohorte. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| By 12 months of treatment. |
| A los 12 meses de tratamniento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Cytogenetic response rates:
a. Major cytogenetic response (MCyR) by 12 months
b. Complete cytogenetic response (CCyR) at12 months
?
2. Molecular response rates: MR2, MR3/MMR, MR4, MR4.5 at 3-month intervals until end-of-treatment and MR1 (?10% BCR-ABLIS) at 3 months
?
3. Safety
a. Vascular occlusive events in each cohort
b. AEs in each cohort
c. SAEs in each cohort
?
4. Time to response
5. Duration of response:
a. MR2 and MMR at 3, 6, 9, and 12 months, and then at 3-month intervals until completion of treatment
b. MCyR at 12 months, by cytogenetic analysis
c. Duration of response in responders
d. Duration of therapy
6. Progression-free survival
7. Overall survival
8. Hematologic response: complete hematologic response (CHR)
9. Tolerability:
a. Discontinuations due to AEs in each cohort
b. Dose reductions due to toxicity (prior to response) in each cohort
c. Dose interruptions in each cohort
10. Progression to accelerated phase (AP) or blast phase (BP) CML |
1. Tasas de respuestas citogenéticas:
a. Respuesta citogenética mayor (RCM) a los 12 meses.
b. Respuesta citogenética completa (RCC) a los 12 meses.
2. Tasas de respuestas moleculares: RM2, RM3/RMM, RM4 y RM4,5 a intervalos de 3 meses y RM1 (? 10 % BCR ABLIS) a los 3 meses.
3. Seguridad
a. Acontecimientos oclusivos vasculares en cada cohorte
b. AA en cada cohorte
c. AAG en cada cohorte
4. Tiempo hasta la respuesta.
5. Duración de la respuesta:
a. RM2 y RMM a los 3, 6, 9 y 12 meses y, posteriormente, a intervalos de 3 meses hasta el final del tratamiento.
b. RCM a los 12 meses, establecida mediante análisis citogenético.
c. Duración de la respuesta de los pacientes en los que se observe.
d. Duración del tratamiento.
6. Supervivencia sin progresión.
7. Supervivencia global.
8. Respuesta hematológica: respuesta hematológica completa (RHC).
9. Tolerabilidad:
a. Discontinuación debida a AA en cada cohorte.
b. Reducciones de la dosis debidas a toxicidad (antes de la respuesta) en cada cohorte.
c. Interrupciones de la administración en cada cohorte.
10. Progresión de la LMC a la fase acelerada (FA) o a la fase blástica (FB). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At each visit and the final analysis will be done at the end of the study. |
| En cada visita y el análisis final será hecho al final del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
Print
