E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
Patients présentant une leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) ayant développé une résistance suite à un traitement de 1ère ligne par imatinib et n'ayant pas reçu d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia |
Leucémie myéloïde chronique en phase chronique suite à une résistance à l'imatinib |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054352 |
E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of ponatinib administered at 2 starting doses (30 and 15 mg once daily [QD]) compared to nilotinib administered at 400 mg twice daily (BID) in patients with CP-CML who are resistant to imatinib, as measured by major molecular response (MMR) by 12 months. |
Démontrer l'efficacité du ponatinib administré selon deux doses initiales (30 mg et 15 mg QD) par rapport au nilotinib administré à une dose de 400 mg BID chez des patients présentant une LMC-PC devenus résistants à l'imatinib, telle que mesurée par la RMM à 12 mois. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of VOEs, AEs, and serious adverse events (SAEs) -To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of cytogenetic responses and molecular responses other than MMR -To further characterize efficacy according to treatment and ponatinib starting dose, including time to response, duration of cytogenetic and molecular response, duration of therapy, progression free survival, overall survival, and impact of dose escalation after loss of response (ponatinib cohorts only) -To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of discontinuation, dose reductions, and interruptions -To characterize, according to treatment and ponatinib starting dose, the rate of hematologic responses |
-Caractériser le taux d'événements vasculaires occlusifs, d'EI et d'EI graves en fonction du traitement et de la dose initiale de ponatinib. -Caractériser le taux de réponses cytogénétiques et de réponses moléculaires autres que la RMM en fonction du traitement et de la dose initiale de ponatinib. -Caractériser plus en détail l'efficacité en fonction du traitement et de la dose initiale de ponatinib, notamment le délai jusqu'aux réponses, la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la durée du traitement, la survie sans progression, la survie globale et l'impact de l'augmentation de dose après la perte de réponse (cohortes ponatinib uniquement). -Caractériser le taux de retraits précoces, de réductions de doses et d'interruptions du traitement en fonction du traitement et de la dose initiale de ponatinib. -Caractériser le taux de réponses hématologiques en fonction du traitement et de la dose initiale de ponatinib.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have CP-CML and are resistant to first-line imatinib treatment. a. The diagnosis of CML will be made using standard hematopathologic and cytogenetic criteria. CP-CML will be defined by all of the following: i <15% blasts in bone marrow ii <30% blasts plus promyelocytes in bone marrow iii <20% basophils in peripheral blood iv ≥100 × 109/L platelets (≥100,000/mm3) v No evidence of extramedullary disease except hepatosplenomegaly vi No prior diagnosis of AP- or BP-CML b. Cytogenetic assessment must demonstrate the BCR-ABL fusion by presence of the t(9;22) Philadelphia chromosome. i Conventional chromosome banding must be performed ii A minimum of 20 metaphases must be assessable at entry iii Variant translocations are not allowed c. BCR-ABL transcript levels must be assessable using the International Scale. i b2a2 or b3a2 transcript type d. Resistance is defined as follows. Patients must meet at least 1 criterion. i Three months after the initiation of therapy: No cytogenetic response (>95% Ph+) or failure to achieve CHR. ii Six months after the initiation of therapy: BCR-ABLIS >10% and/or >35% Ph+. iii Twelve months after the initiation of therapy: BCR-ABLIS >1% and/or Ph+ >0. iv At any time after the initiation of therapy, the development of new BCR-ABL kinase domain mutations in the absence of MCyR. v At any time after the initiation of therapy, the development of new clonal evolution in the absence of MCyR. vi At any time after the initiation of therapy, the loss of CHR, the loss of CCyR, or the confirmed loss of MMR (in 2 consecutive tests, one of which has a BCR-ABLIS transcript level of ≥1%. [NOTE: The above criteria were adapted from Baccarani et al, 2013.] 2. Be male or female ≥18 years old. 3. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. 4. Have adequate renal function as defined by the following criterion: a. Serum creatinine ≤1.5 × upper limit of normal (ULN) for institution. 5. Have adequate hepatic function as defined by all of the following criteria: a. Total serum bilirubin ≤1.5 × ULN, unless due to Gilbert’s syndrome. b. Alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5 × ULN or ≤5 × ULN if leukemic infiltration of the liver is present. c. Aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN or ≤5 × ULN if leukemic infiltration of the liver is present. 6. Have normal pancreatic status as defined by the following criterion: a. Serum lipase and amylase ≤1.5 × ULN. 7. Have a negative pregnancy test documented prior to enrollment (for females of childbearing potential). 8. Agree to use an effective form of contraception with sexual partners throughout study participation (for female and male patients who are fertile). 9. Provide written informed consent. 10. Be willing and able to comply with scheduled visits and study procedures. 11. Have fully recovered (≤ grade 1 or returned to baseline or deemed irreversible) from the acute effects of prior cancer therapy (ie, hydroxyurea or imatinib) before initiation of study drug. |
1. Être atteint de LMC-PC et être devenu résistant au traitement de 1ère ligne par imatinib. a. Le diagnostic de LMC doit avoir été établi conformément aux critères hématopathologiques et cytogénétiques standards. La LMC-PC sera définie selon l'ensemble des critères suivants : i < 15 % de blastes dans la moelle osseuse. ii < 30 % de blastes + promyélocytes dans la moelle osseuse. iii < 20 % de basophiles dans le sang périphérique. iv ≥ 100 × 109/L plaquettes (≥ 100 000/mm3). v Aucun signe d'atteinte extramédullaire en dehors de l'hépatosplénomégalie vi Aucun diagnostic précédent de LMC-PA ou PB. b. L'évaluation cytogénétique devra confirmer la fusion BCR-ABL par la présence du chromosome de Philadelphie t(9;22). i Un marquage chromosomique devra être réalisé selon la méthode conventionnelle. ii Vingt métaphases au minimum devront pouvoir être évaluées à l'entrée dans l'étude. iii Les translocations variantes ne seront pas autorisées. c. Le taux de transcrits du gène BCR-ABL devra pouvoir être calculé à l'aide de l'échelle internationale. i Type de transcrit b2a2 ou b3a2. d. La résistance est définie comme suit. Le patient devra remplir au moins un critère : i Trois mois après le début du traitement : absence de réponse cytogénétique (> 95 % Ph+) ou incapacité à obtenir une RHC. ii Six mois après le début du traitement : BCR-ABLIS >10 % et/ou > 35 % Ph+. iii Douze mois après le début du traitement : BCR-ABLIS > 1 % et/ou Ph+ > 0. iv À tout moment après le début du traitement, développement de nouvelles mutations dans le domaine kinase du gène BCR<284/>ABL en l'absence de RCyM. v À tout moment après le début du traitement, développement de nouvelles évolutions clonales en l'absence de RCyM. vi À tout moment après le début du traitement, perte de RHC, perte de RCyC ou perte confirmée de RMM (deux analyses consécutives, l'une d'elles ayant révélé un taux de transcrits du gène BCR-ABLIS ≥ 1 %). [REMARQUE : les critères ci-dessus ont été adaptés de Baccarani et al, 2013] 2. Homme ou femme ≥ 18 ans. 3. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. 4. Fonction rénale adéquate telle que définie par les critères suivants : a. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement. 5. Fonction hépatique adéquate telle que définie par tous les critères suivants : a. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN à moins que le taux ne soit lié au syndrome de Gilbert. b. Alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN en cas d'infiltration leucémique dans le foie. c. Aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN en cas d'infiltration leucémique dans le foie. 6. Fonction pancréatique normale telle que définie par les critères suivants : a. Lipase et amylase sériques ≤ 1,5 × LSN. 7. Test de grossesse confirmé négatif avant l'inclusion dans l'étude (pour les femmes en âge de procréer). 8. Consentement à utiliser une méthode de contraception efficace avec les partenaires sexuels pendant la participation à l'étude (pour hommes et femmes en âge de procréer). 9. Remise d'un consentement écrit. 10. Disposition et capacité à respecter le calendrier des visites et les procédures prévues dans l'étude. 11. Rétablissement total (≤ stade 1 ou retour aux valeurs de l'entrée dans l'étude ou état jugé irréversible) des effets aigus du traitement anticancéreux précédent (par ex. hydroxyurée ou imatinib) avant le début du traitement à l'étude.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have previously been treated with any approved or investigational TKIs other than imatinib or treated with imatinib within 14 days prior to receiving study drug. 2. Have previously been treated with any anti-CML therapy other than hydroxyurea, including interferon, cytarabine, immunotherapy, or any cytotoxic chemotherapy, radiotherapy, or investigational therapy. 3. Underwent autologous or allogeneic stem cell transplant. 4. Are in CCyR or MMR. 5. Have clinically significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease, specifically including, but not restricted to: a. Any history of myocardial infarction (MI), unstable angina, cerebrovascular accident, or transient ischemic attack (TIA) b. Any history of peripheral vascular infarction, including visceral infarction c. Any history of a revascularization procedure, including vascular surgery or the placement of a stent d. History of venous thromboembolism, including deep venous thrombosis, superficial venous thrombosis, or pulmonary embolism, within 6 months prior to enrollment e. Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] class III or IV) within 6 months prior to enrollment or left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 45% or less than the institutional lower limit of normal (whichever is higher) within 6 months prior to enrollment 6. Have cardiac conduction abnormalities as follows: a. QTcF >450 msec on the average of 3 serial baseline ECGs (using the QTcF formula); congenital long QT syndrome, or a known family history of long QT syndrome; or inability to determine the QTcF b. Presence of a complete left bundle branch block c. Use of a ventricular pacemaker d. History of clinically significant (as determined by the treating physician) atrial arrhythmia e. Resting bradycardia <50 beats per minute f. Any history of ventricular arrhythmia 7. Are taking medications with a known risk of Torsades de Pointes or that have the potential to prolong the QT interval (Appendix A), unless the medication can be discontinued or be substituted by another without the risk. 8. Are taking medicines that are strong CYP3A4 inhibitors, unless the medication can be discontinued or be substituted by another that is not an inhibitor (Appendix B) 9. Are taking medicines that are strong CYP3A4 inducers, unless the medication can be discontinued or be substituted by another that is not an inducer (Appendix B) 10. Have uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure >90 mmHg and/or systolic >150 mmHg). Patients with hypertension should be under treatment at study entry to effect blood pressure control. 11. Have poorly controlled diabetes, defined as HbA1c values over the previous year of >7.5% (59 mmol/mL) on more than 3 occasions. Patients with preexisting, well-controlled, diabetes are not excluded. 12. Have uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia. 13. Have active central nervous system (CNS) disease as evidenced by cytology or pathology. In the absence of clinical CNS disease, lumbar puncture is not required. A history of CNS involvement itself is not an exclusion if the CNS has been cleared of disease with a documented negative lumbar puncture. 14. Have a significant bleeding disorder unrelated to CML. 15. Have a history of thrombophilia (eg, Protein C deficiency) 16. Have a history of alcohol abuse. 17. Have a history of acute pancreatitis within 1 year of study entry or history of chronic pancreatitis. 18. Have history of malabsorption syndrome or other gastrointestinal condition that could affect oral absorption of study drug. 19. Have a history of a different malignancy, other than cervical cancer in situ or basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, except if patient has been disease-free for at least 5 years, and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence of that malignancy. 20. Are pregnant or lactating. 21. Have undergone major surgery within 14 days prior to first dose of study treatment. Minor surgical procedures, such as catheter placement or bone marrow biopsy are allowed. 22. Have an ongoing or active infection. This includes but is not limited to the requirement for intravenous antibiotics. 23. Have any surgical or medical condition / illness that, in the opinion of the investigator, would compromise patient safety or interfere with the evaluation of the study drug. |
1. Traitement précédent par tout ITK autorisé ou expérimental autre que l'imatinib ou traitement par imatinib dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. 2. Traitement précédent par tout agent contre la LMC autre que de l'hydroxyurée, y compris interférons, cytarabine, immunothérapie ou toute chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie ou thérapie expérimentale. 3. Transplantation précédente de cellules souches autologues ou allogéniques. 4. RCyC ou RMM en cours. 5. Maladie cardiovasculaire active, cliniquement significative, non contrôlée, y compris, sans s'y limiter : a. Tout antécédent d'infarctus du myocarde (IM), d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT). b. Tout antécédent d'infarctus vasculaire périphérique, y compris infarctus viscéral c. Tout antécédent de revascularisation, y compris intervention vasculaire ou pose de stent. d. Antécédents de thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse superficielle et embolie pulmonaire, dans les six mois précédant l'inclusion. e. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV) dans les six mois précédant l'inclusion ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 45 % ou en dessous de la limite inférieure de la normale appliquée par l'établissement (selon le seuil le plus élevé) dans les six mois précédant l'inclusion. 6. Troubles de la conduction cardiaque comme suit : a. Intervalle QTcF > 450 msec d'après la moyenne de trois ECG en série réalisés à l'entrée dans l'étude (calculé selon la formule QTcF) ; syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long ou incapacité à déterminer l'intervalle QTcF. b. Présence d'un bloc de branche gauche. c. Port d'un stimulateur ventriculaire. d. Antécédents d'arythmie auriculaire significative (tels que déterminés par le médecin traitant). e. Bradycardie au repos <50 battements par minute. f. Tout antécédent d'arythmie ventriculaire. 7. Prise de médicaments s'accompagnant d'un risque connu de torsades de pointes ou susceptibles d'allonger l'intervalle QT (annexe A) à moins que le traitement ne puisse être interrompu ou remplacé par un autre traitement exempt de ce risque. 8. Prise de puissants inhibiteurs du CYP3A4 à moins que le traitement ne puisse être interrompu ou remplacé par un médicament non inhibiteur (annexe B) 9. Prise de puissants inducteurs du CYP3A4 à moins que le traitement ne puisse être interrompu ou remplacé par un médicament non inducteur (annexe B) 10. Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique >90 mmHg et/ou systolique > 150 mmHg). Les patients hypertendus devront être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour maîtriser leur pression artérielle. 11. Diabète insuffisamment contrôlé, tel que défini par des taux de HbA1c > 7,5 % (59 mmol/ml) plus de trois fois au cours de l'année passée. Les cas de diabète préexistant bien contrôlé ne constitueront pas un critère d'exclusion. 12. Hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée. 13. Maladie active du système nerveux central (SNC) telle que confirmée par un bilan cytologique ou pathologique. En l'absence d'une maladie clinique du SNC, aucune ponction lombaire ne sera nécessaire. Des antécédents d'atteinte du SNC ne constitueront pas un critère d'exclusion dans la mesure où un compte rendu de ponction lombaire sera disponible pour confirmer que le SNC n'est plus atteint. 14. Trouble de saignement significatif non lié à la LMC. 15. Antécédents de thrombophilie (par ex. déficit en protéine C). 16. Antécédents d'alcoolisme. 17. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédant l'inclusion ou antécédents de pancréatite chronique. 18. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'autre trouble gastro-intestinal susceptible de compromettre l'absorption orale du médicament à l'étude. 19. Antécédents de malignité différente, en dehors du cancer du col de l'utérus <Italic>in situ</Italic>, du carcinome basocellulaire ou du carcinome squameux, sauf si le patient n'a pas manifesté la maladie pendant au moins cinq ans et dans la mesure où l'investigateur estime que le risque de récurrence de cette malignité est faible. 20. Grossesse ou allaitement. 21. Antécédents d'intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les interventions chirurgicales mineures telles que les cathétérismes ou les biopsies de la moelle osseuse seront autorisées. 22. Infection en cours ou active. Ce type d'infection nécessite entre autres un traitement antibiotique par intraveineuse. 23. État chirurgical ou médical ou maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou l'évaluation du médicament à l'étude.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Major molecular response (MMR) by 12 months for each cohort. |
Réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois pour chaque cohorte. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
By 12 months of treatment. |
Dans les 12 mois de traitement |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Cytogenetic response rates: a. Major cytogenetic response (MCyR) by 12 months b. Complete cytogenetic response (CCyR) at12 months 2. Molecular response rates: MR2, MR3/MMR, MR4, MR4.5 at 3-month intervals until end-of-treatment and MR1 (≤10% BCR-ABLIS) at 3 months 3. Safety a. Vascular occlusive events in each cohort b. AEs in each cohort c. SAEs in each cohort 4. Time to response 5. Duration of response: a. MR2 and MMR at 3, 6, 9, and 12 months, and then at 3-month intervals until completion of treatment b. MCyR at 12 months, by cytogenetic analysis c. Duration of response in responders d. Duration of therapy
6. Progression-free survival
7. Overall survival
8. Hematologic response: complete hematologic response (CHR)
9. Tolerability: a. Discontinuations due to AEs in each cohort b. Dose reductions due to toxicity (prior to response) in each cohort c. Dose interruptions in each cohort
10. Progression to accelerated phase (AP) or blast phase (BP) CML |
1. Taux de réponses cytogénétiques : a. Réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 12 mois. b. Réponse cytogénétique complète (RCyC) à 12 mois. 2. Taux de réponses moléculaires : RM2, RM3/RMM, RM4, RM4,5 à intervalles de 3 mois et RM1 (≤ 10 % BCR<213/>ABL<214>IS</214>) à 3 mois. 3. Sécurité : a. Événements vasculaires occlusifs dans chaque cohorte. b. EI dans chaque cohorte. c. EI graves dans chaque cohorte. 4. Délai jusqu'à la réponse. 5. Durée de la réponse : a. RM2 et RMM à 3, 6, 9 et 12 mois, puis à intervalles de 3 mois jusqu'à la fin du traitement. b. RCyM à 12 mois par analyse cytogénétique. c. Durée de la réponse chez les patients répondants. d. Durée du traitement.
6. Survie sans progression.
7. Survie globale.
8. Réponse hématologique : réponse hématologique complète (RHC).
9.Tolérance : a. Retrait de l'étude en raison d'EI dans chaque cohorte. b. Réductions de dose en raison d'une toxicité (avant la réponse) dans chaque cohorte. c. Interruptions du traitement dans chaque cohorte.
10. Progression vers la LMC en phase accélérée (PA) ou en phase blastique (PB).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At each visit and the final analysis will be done at the end of the study. |
A chaque visite et l'analyse finale sera réalisée à la fin de l'étude |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Romania |
Singapore |
Spain |
Switzerland |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |