E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Steroid resistant acute graft versus host disease. |
Enfermedad injerto contra huésped aguda resistente a los esteroides. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute reaction to bone marrow transplant from a donor not responding to treatment with steroid drugs |
Reacción aguda al trasplante de médula ósea de un donante que no responde al tratamiento con esteroides |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066260 |
E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of BEGEDINA® versus conventional therapy in steroid-resistant acute graft-versus-host disease (GvHD) in terms of overall response at 28 days and transplant-related mortality (TRM) up to 180 days. |
Determinar la eficacia de BEGEDINA® frente al tratamiento convencional en la enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda resistente a los corticosteroides según la respuesta global a los 28 días y la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) hasta los 180 días. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare BEGEDINA and conventional therapy with respect to Overall Survival up to 180 days.
Efficacy. Compare BEGEDINA and conventional therapy with respect to:
-Change from baseline in stages of GvHD by target organ
-Incidence of chronic GvHD up to 180 days
-Cumulative steroid dose
-Incidence of Relapse and Relapse Related Mortality
-Change from baseline in Karnofksy Performance Status
Pharmacokinetic(PK).The PK objective for this study is to characterize the PK of BEGEDINA in subjects with Grades II-IV acute GvHD, who have failed to respond to steroid treatment.
Safety:
-To compare the safety and tolerability of BEGEDINA and conventional therapy.
-To gather additional information on the safety of BEGEDINA in subjects with Grades II-IV acute GvHD.
-To evaluate the immunogenicity of BEGEDINA.
-To evaluate the effect of BEGEDINA on glucose metabolism.
-To compare the incidence of second malignancies at the end of the FU between BEGEDINA and conventional therapy. |
-Comparar BEGEDINA y tratamiento convencional en cuanto a supervivencia global hasta los 180 días.
Eficacia: Comparar BEGEDINA y tratamiento convencional en cuanto a:Cambio respecto al basal en el estadio de la EICH por órgano afectado.
-Incidencia de EICH crónica hasta los 180 días
-Dosis acumulada de corticosteroides
-Incidencia de recaída y mortalidad por recaída
-Cambio respecto al basal en estado funcional de Karnofsky
Farmacocinética:Objetivo caracterizar la farmacocinética de BEGEDINA en sujetos con EICH aguda de grado II-IV que no han respondido al tratamiento con corticosteroides.
Seguridad:Comparar seguridad y tolerabilidad de BEGEDINA y del tratamiento convencional.
-Recabar información de seguridad en sujetos con EICH aguda de grados II-IV.
-Evaluar inmunogenia de BEGEDINA.
-Evaluar efecto de BEGEDINA sobre metabolismo de glucosa.
-Comparar incidencia de segundas neoplasias malignas al final del seguimiento entre BEGEDINA y el tratamiento convencional. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age >=18 and <=65 years of age.
2. Recipient of an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(HSCT).Note: Subjects with steroid resistant GvHD following donor lymphocyte infusion post HSCT are also eligible
3. Steroid-resistant acute GvHD, Grade II-IV, defined as:
- progressive disease after 3 days of primary treatment with methylprednisolone 2 mg/kg, or equivalent.
or
- lack of at least a partial response after 7 days of primary treatment with methylprednisolone 2 mg/kg or equivalent.
or
- lack of a complete response after 14 days of primary treatment with methylprednisolone 2 mg/kg or equivalent.
Note: Subjects who may have received an increase in their steroid dose treatment prior to randomization will be eligible for enrollment. An increase in steroid dose will not be considered as second-line therapy.
4. Evidence of myeloid engraftment (absolute neutrophil count >=0.5 x 109/L) .
5. Karnofsky Performance Status Scale >=50%.
6. Adequate renal function as defined by serum creatinine <=2 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance (CrCl) of >=30 mL/min using the Cockroft-Gault equation: Calculated CrCl= ([140-age in years] x [ideal body mass {IBM} in kg])/72 x (serum creatinine value in mg/dL), where IBM = IBM (kg) = ([height in cm?154] × 0.9) + (50 if male, 45.5 if female).
7. Subject must be willing and able to comply with the study requirements, remain at the clinic and return to the clinic for the follow up evaluation, as specified in this protocol during the study period.
8. Able and willing to provide signed informed consent. |
1. Edad >=18 y <=65 años.
2. Receptor de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).
Nota: también son elegibles los sujetos con EICH resistente a los corticosteroides después de infusión de linfocitos del donante tras el TCMH.
3. EICH aguda resistente a los corticosteroides, de grado II-IV, definida como:
- enfermedad progresiva después de 3 días de tratamiento primario con 2 mg/kg de metilprednisolona o equivalente.
o bien
-ausencia de como minimo una respuesta parcial después de 7 días de tratamiento primario con 2 mg/kg de metilprednisolona o equivalente.
o bien
- ausencia de una respuesta completa después de 14 días de tratamiento primario con 2 mg/kg de metilprednisolona o equivalente.
Nota: Serán elegibles para la inclusión en el estudio los sujetos en los que se haya aumentado la dosis de corticosteroides antes de la aleatorización. El aumento de la dosis de corticosteroides no se considera tratamiento de segunda línea.
4. Signos de prendimiento mieloide (recuento absoluto de neutrófilos >=0,5 109/L).
5. Estado funcional en la escala de Karnofsky >=50%.
6. Función renal adecuada, caracterizada por creatinina sérica <=2 × límite superior de la normalidad o aclaramiento de creatinina (CrCl) >=30 ml/min calculado con la ecuación de Cockroft-Gault: CrCl calculado = ([140-edad en años] × [índice de masa corporal ideal{IMC} en kg])/72 × (valor de creatinina sérica en mg/dl), donde IMC (kg) = ([altura en cm?154] × 0,9) + (50 los varones; 45,5 las mujeres).
7.Capacidad y voluntad de cumplir los requisitos del estudio, permanecer en el centro y acudir al centro para la evaluación de seguimiento durante el periodo de estudio del modo especificado en este protocolo.
8.Capacidad y voluntad de otorgar el consentimiento informado firmado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior second-line systemic treatment for GvHD.
2. Received agents other than steroids for primary treatment of acute GvHD.
3.Acute steroid resistant GvHD beyond 28 days from first-line therapy (primary treatment).
4.Stage 1-2 skin acute GvHD alone (with no other organ involvement).
5. Evidence of severe hepatic veno-occlusive disease or sinusoidal obstruction.
6. Evidence of encephalopathy.
7. Life expectancy <3 weeks.
8. Presence of chronic GvHD
9. Second or subsequent allogeneic transplant.
10. Previous solid organ transplant (with the exception of a corneal transplant >3 months prior to screening).
11. Relapsed disease after last transplant.
12. Human immunodeficiency virus positive.
13. Evidence of lung disease that is likely to require more than 2LPM of O2 via face mask or an estimated FiO2 of 28% via other delivery methods in order to sustain an O2 saturation of 92% within the next 3 days.
14.Any underlying or current medical or psychiatric condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the evaluation of the subject including uncontrolled infection, heart failure, pulmonary hypertension. Any other serious medical condition, as judged by the investigator, which places the subject at an unacceptable risk if he or she were to participate in the study or confounds the ability to interpret data from the study.
15.Administration of any other investigational agents (not approved by the United States Food and Drug Agency/European Medicines Agency [FDA/EMA] for any indication) within 30 days of randomization. Participated in any interventional clinical trial for an acute GvHD therapeutic agent or for an immunomodulatory drug, within the past 30 days or within 5 half-lives of the study treatment, whichever is the greater. Participated or is currently participating in any bone marrow derived autologous and allogeneic stem cell or gene therapy study.
16. Known allergy to murine proteins.
17. Women who are pregnant, breastfeeding or at risk to become pregnant during study participation; female subjects of childbearing potential who have not been started on an anti-ovulatory regimen prior to initiation of chemo-inductive regimen must test negative for pregnancy (serum) at the time of enrollment.
18. Male and female subjects who do not agree to take adequate measures to avoid pregnancy (including abstinence) prior to study entry and for the duration of participation in the study (or for at least 3 months following the last dose of study drug, whichever is longer). See section 6.2.1.6 for acceptable methods of birth control. |
1. Tratamiento sistémico de segunda línea previo para la EICH.
2. Tratamiento primario para la EICH aguda con agentes distintos de los corticosteroides.
3. EICH aguda resistente a corticosteroides más allá de 28 días respecto al tratamiento de primera línea (tratamiento primario).
4. EICH cutánea aguda en estadio 1-2 exclusivamente (sin afectación de otros órganos).
5. Evidencia de enfermedad venooclusiva u obstrucción sinusoidal hepática severa.
6. Evidencia de encefalopatía.
7. Esperanza de vida <3 semanas.
8. Presencia de EICH crónica.
9. Segundo o sucesivo trasplante alogénico.
10. Trasplante previo de órgano sólido (con excepción del trasplante corneal >3 meses antes de la selección).
11. Recaída de la enfermedad después del trasplante.
12. Seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana.
13. Evidencia de enfermedad pulmonar que probablemente vaya a precisar más de 2 lpm de O2 con mascarilla facial o FiO2 estimada del 28% por otros métodos de administración para mantener una saturación de O2 del 92% en los 3 días siguientes.
14. Todo proceso médico o psiquiátrico subyacente o actual que, en opinión del investigador, pudiera interferir en la evaluación del sujeto, como infección no controlada, insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar. Cualquier otro proceso médico grave que, a juicio del investigador, hiciera que el riesgo para el sujeto fuera inaceptable en caso de participar en el estudio o que pudiera confundir la interpretación de los datos del estudio.
15. Administración de otros productos en investigación (no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos o por la Food and Drug Agency de Estados Unidos [EMA/FDA] para ninguna indicación) en un plazo de 30 días respecto a la aleatorización. Participación en un ensayo clínico de intervención con un agente terapéutico para la EICH aguda o con un inmunomodulador, en el plazo de los últimos 30 días o 5 semividas del tratamiento del estudio, eligiéndose el plazo que sea mayor. Participación pasada o actual en un estudio de células madre autólogas o alogénicas derivadas de médula ósea o de tratamiento génico.
16. Alergia conocida a las proteínas murinas.
17. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o con probabilidad de gestación durante su participación en el estudio; las mujeres potencialmente fértiles que no hayan iniciado un régimen anovulatorio antes de comenzar el tratamiento de quimioinducción deben dar un resultado negativo en una prueba de embarazo (suero) en el momento de la inclusión.
18. Hombres o mujeres que no se comprometan a adoptar medidas adecuadas para evitar el embarazo (incluida la abstinencia) antes de la entrada en el estudio y durante su participación (o como mínimo hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, eligiéndose el plazo que sea mayor). Consulten la sección 6.2.1.6 para métodos aceptables del control de natalidad. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Two co-primary endpoints:
-The overall response at Study Day 28.
- TRM up to Study Day 180 |
Hay dos criterios co-principales de valoración:
-La respuesta global el Día 28 del Estudio
-La incidencia acumulada de MRT hasta el Día 180 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Study Day 28
-Up to Study Day 180 |
Día 28 del estudio
Hasta el Día 180 del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival up to Study Day 180 |
Supervivencia global hasta el Día 180 del estudio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to Study Day 180 |
Hasta el Día 180 del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
No limitado a PR2, PR3, PR4, por ejemplo Fotoféresis Extracorpórea |
Not limited to PR2, PR3, PR4, for example Extracorporeal Photopheresis |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
La más apropiada "segunda línea de tratamiento convencional"seleccionada por investigador/centro |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS - day 365 |
última visita del último paciente -día 365 |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |