E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
steroid resistant acute graft versus host disease |
maladie aiguë du greffon contre l’hôte corticorésistante |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute reaction to bone marrow transplant from a donor not responding to treatment with steroid drugs |
Réaction aiguë à la greffe de moelle osseuse provenant d´un donneur ne répondant pas au traitement par des stéroïdes |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066260 |
E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of BEGEDINA® versus conventional therapy in steroid-resistant acute
graft-versus-host disease (GvHD) in terms of overall response at 28 days and transplant-related mortality (TRM) up to 180 days.
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Déterminer l'efficacité de BEGEDINA® comparativement à un traitement classique dans le traitement de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte (GVH) corticorésistante en termes de réponse globale à 28 jours et de mortalité liée à la greffe (MLG) jusqu'à 180 jours. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare BEGEDINA and conventional therapy with respect to Overall Survival up to 180 days.
Efficacy. Compare BEGEDINA and conventional therapy with respect to:
• Change from baseline in stages of GvHD by target organ
• Incidence of chronic GvHD up to 180 days
• Cumulative steroid dose
• Incidence of Relapse and Relapse Related Mortality
• Change from baseline in Karnofksy Performance Status
Pharmacokinetic(PK).The PK objective for this study is to characterize the PK of BEGEDINA in subjects with Grades II-IV acute GvHD, who have failed to respond to steroid treatment.
Safety:
• To compare the safety and tolerability of BEGEDINA and conventional therapy.
• To gather additional information on the safety of BEGEDINA in subjects with Grades II-IV acute GvHD.
• To evaluate the immunogenicity of BEGEDINA.
• To evaluate the effect of BEGEDINA on glucose metabolism.
• To compare the incidence of second malignancies at the end of the FU between BEGEDINA and conventional therapy. |
Comparer BEGEDINA® et le traitement classique en ce qui concerne la survie globale jusqu'à 180 jours.
Efficacité. Comparer BEGEDINA® au traitement classique en ce qui concerne les aspects suivants :
• Modification, par rapport aux valeurs initiales, des stades de GvH par organe cible.
• Incidence de la GvH chronique jusqu'à 180 jours.
• Dose cumulée de corticoïdes.
• Incidence des récidives et de la mortalité liée aux récidives.
• Modification, par rapport aux valeurs initiales, de l'indice de performances de Karnofksy.
Pharmacocinétique (PK). L'objectif PK de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique de BEGEDINA® chez des patients présentant une GvH aiguë de Grade II-IV n'ayant pas répondu à un traitement par corticoïdes.
Tolérance:
• Comparer la tolérance et la sécurité de BEGEDINA® et d'un traitement classique.
• Évaluer l’immunogénicité de BEGEDINA®.
• Évaluer l'effet de BEGEDINA® sur le métabolisme du glucose.
Voir les 2 autres points dans le protocole. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 and ≤65 years of age.
2. Recipient of an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(HSCT).Note: Subjects with steroid resistant GvHD following donor lymphocyte infusion post HSCT are also eligible
3. Steroid-resistant acute GvHD, Grade II-IV, defined as:
- progressive disease after 3 days of primary treatment with methylprednisolone 2 mg/kg, or equivalent.
or
- lack of at least a partial response after 7 days of primary treatment with methylprednisolone 2 mg/kg or equivalent.
or
- lack of a complete response after 14 days of primary treatment with methylprednisolone 2 mg/kg or equivalent.
Note: Subjects who may have received an increase in their steroid dose treatment prior to randomization will be eligible for enrollment. An increase in steroid dose will not be considered as second-line therapy.
4. Evidence of myeloid engraftment (absolute neutrophil count ≥0.5 x 109/L) .
5. Karnofsky Performance Status Scale ≥50%.
6. Adequate renal function as defined by serum creatinine ≤2 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance (CrCl) of ≥30 mL/min using the Cockroft-Gault equation: Calculated CrCl= ([140-age in years] x [ideal body mass {IBM} in kg])/72 x (serum creatinine value in mg/dL), where IBM = IBM (kg) = ([height in cm–154] × 0.9) + (50 if male, 45.5 if female).
7. Subject must be willing and able to comply with the study requirements, remain at the clinic and return to the clinic for the follow up evaluation, as specified in this protocol during the study period.
8. Able and willing to provide signed informed consent. |
1. Âge ≥ 18 et ≤ 65 ans.
2. Receveur d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (GCSH). Remarque : les patients présentant une GVH après une perfusion de lymphocytes de donneur post GCSH sont également éligibles.
3. GVH aiguë corticorésistante, de Grade II-IV, définie comme une maladie progressive apparaissant au bout de 3 jours de traitement initial par méthylprednisolone à une dose de 2 mg/kg, ou un traitement equivalent
ou
absence de réponse au moins partielle au bout de 7 jours de traitement initial par méthylprednisolone à une dose de 2 mg/kg, ou un traitement équivalent
ou
absence de réponse complète au bout de 14 jours de traitement initial par méthylprednisolone à une dose de 2 mg/kg, ou un traitement équivalent.
Remarque : les patients ayant bénéficié d'une augmentation de la corticothérapie avant la randomisation seront éligibles pour le recrutement. Une augmentation de la dose de corticoïde ne sera pas considérée comme un traitement de deuxième intention.
4. Présence d'une prise de greffe myéloïde (nombre absolue de neutrophiles ≥ 0,5 x109/l)
5. Indice de performances de Karnofsky ≥ 50 %.
6. Fonction rénale satisfaisante, définie par une créatininémie ≤ 2 × limite supérieure à la normale ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 30 ml/min à l'aide de l'équation de Cockroft-Gault : ClCr calculée = ([140-âge en années] x [masse corporelle idéale {MCI} in kg])/72 x (créatininémie en mg/dl), où MCI = MCI (kg) = ([taille en cm–154] × 0,9) + (50 pour un homme, 45,5 pour une femme).
7. Volonté et capacité du patient à respecter les exigences de l'étude, rester dans le centre d'étude et y revenir pour l'évaluation de suivi, conformément à ce qui est spécifié dans ce protocole pendant la période d'étude.
8. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé signé. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior second-line systemic treatment for GvHD.
2. Received agents other than steroids for primary treatment of acute GvHD.
3.Acute steroid resistant GvHD beyond 28 days from first-line therapy (primary treatment).
4.Stage 1-2 skin acute GvHD alone (with no other organ involvement).
5. Evidence of severe hepatic veno-occlusive disease or sinusoidal obstruction.
6. Evidence of encephalopathy.
7. Life expectancy <3 weeks.
8. Presence of chronic GvHD
9. Second or subsequent allogeneic transplant.
10. Previous solid organ transplant (with the exception of a corneal transplant >3 months prior to screening).
11. Relapsed disease after last transplant.
12. Human immunodeficiency virus positive.
13. Evidence of lung disease that is likely to require more than 2LPM of O2 via face mask or an estimated FiO2 of 28% via other delivery methods in order to sustain an O2 saturation of 92% within the next 3 days.
14.Any underlying or current medical or psychiatric condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the evaluation of the subject including uncontrolled infection, heart failure, pulmonary hypertension. Any other serious medical condition, as judged by the investigator, which places the subject at an unacceptable risk if he or she were to participate in the study or confounds the ability to interpret data from the study.
15.Administration of any other investigational agents (not approved by the United States Food and Drug Agency/European Medicines Agency [FDA/EMA] for any indication) within 30 days of randomization. Participated in any interventional clinical trial for an acute GvHD therapeutic agent or for an immunomodulatory drug, within the past 30 days or within 5 half-lives of the study treatment, whichever is the greater. Participated or is currently participating in any bone marrow derived autologous and allogeneic stem cell or gene therapy study.
16. Known allergy to murine proteins.
17. Women who are pregnant, breastfeeding or at risk to become pregnant during study participation; female subjects of childbearing potential who have not been started on an anti-ovulatory regimen prior to initiation of chemo-inductive regimen must test negative for pregnancy (serum) at the time of enrollment.
18. Male and female subjects who do not agree to take adequate measures to avoid pregnancy (including abstinence) prior to study entry and for the duration of participation in the study (or for at least 3 months following the last dose of study drug, whichever is longer).
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1. Antécédents de traitement systémique de deuxième intention pour une GVH.
2. Administration d'agents autres que corticoïdes pour le traitement initial d'une GVH aiguë.
3. GVH aiguë cutanée de stade 1-2 isolée (sans atteinte d'autres organes).
4. GVH aiguë corticorésistante au-delà de 28 jours lors du traitement de première intention (traitement initial).
5. Présence d'une maladie veino-occlusive hépatique sévère ou d'une obstruction sinusoïdale.
6. Présence d'une encéphalopathie.
7. Espérance de vie < 3 semaines.
8. Présence d'une GH chronique.
9. Greffe allogénique secondaire ou ultérieure.
10. Antécédents de greffe d'organe solide (à l'exception d'une greffe de cornée > 3 mois avant la sélection).
11. Récidive de la maladie après la dernière greffe.
12. Séropositivité au Virus de l'Immunodéficience Humaine.
13. Présence d'une pathologie pulmonaire susceptible de nécessiter plus de 2 Litres par minute (LPM) d'O2 par masque facial ou une Fraction inspirée en oxygène (FiO2) estimée de 28 % par d'autres méthodes d’administration, pour atteindre une saturation d'O2 de 92 % au cours des 3 jours suivants.
14. Toute pathologie médicale ou psychiatrique sous-jacente ou en cours qui, d'après l'investigateur, est susceptible d'interférer avec l'évaluation du patient, y compris une infection non contrôlée, une insuffisance cardiaque, une hypertension pulmonaire. Toute autre situation médicale grave, d'après le jugement de l'investigateur, qui présente un risque inacceptable pour le patient en cas de participation à l'étude ou qui peut interférer sur la capacité d'interpréter les données de l'étude.
15. Administration d'autres agents à l'étude (non autorisés par l'Agence européenne des médicaments [EMA] / l’Agence des produits alimentaires et des médicaments aux Etats-Unis [FDA] quelle que soit l'indication) dans les 30 jours précédant la randomisation. Participation à une étude clinique interventionnelle par un agent thérapeutique destiné à la GVH aiguë ou par un médicament immunomodulateur, au cours des 30 jours précédents ou dans les 5 demi-vies du traitement à l'étude, selon la valeur la plus élevée. Participation antérieure ou en cours à une étude évaluant une thérapie génique ou par cellules souches allogéniques et autologues issues de la moelle osseuse.
16. Allergie connue aux protéines murines.
17. Femmes enceintes, allaitantes ou présentant un risque de grossesse pendant la participation à l'étude ; les femmes en âge de procréer n'ayant pas commencé de traitement anti-ovulatoire avant l'instauration du traitement chimio-inducteur doivent avoir un test (sanguin) de grossesse négatif au moment du recrutement.
18. Hommes et femmes n'acceptant pas de prendre les mesures appropriées pour éviter une grossesse (y compris l'abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant la durée de leur participation à l'étude (ou pendant au moins 3 mois suivant la dernière dose de médicament à l'étude, selon la durée la plus longue). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Two co-primary endpoints:
-The overall response at Study Day 28.
- TRM up to Study Day 180
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Deux co-critères d'évaluation principaux:
- la réponse globale au jour d'étude 28
- la MLG jusqu'au jour 180 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Study Day 28
-Up to Study Day 180
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- Jour d'étude 28
- Jusqu'au jour d'étude 180 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival up to Study Day 180
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Survie globale jusqu´au jour d'étude 180 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to Study Day 180
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Jusqu´au jour d'étude 180 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Not limited to PR2, PR3, PR4 for example Extracorporeal photopheresis |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS—day 365 |
Dernière visite du dernier patient — jour 365 |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |