| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| steroid resistant acute graft versus host disease |
| malattia del trapianto contro l’ospite acuta resistente agli steroidi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute reaction to bone marrow transplant from a donor not responding to treatment with steroid drugs |
| Reazione acuta al trapianto di midollo osseo da un donatore che non risponde al trattamento con farmaci steroidei |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066260 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of BEGEDINA® versus conventional therapy in
steroid-resistant acute graft-versus-host disease (GvHD) in terms of overall response at 28 days
and transplant-related mortality (TRM) up to 180 days. |
| Determinare l’efficacia di BEGEDINA® rispetto alla terapia standard nella malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) acuta resistente agli steroidi in termini di risposta generale a 28 giorni e mortalità correlata al trapianto (TRM) fino a 180 giorni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare BEGEDINA and conventional therapy with respect to Overall
Survival up to 180 days.
Efficacy. Compare BEGEDINA and conventional therapy with respect to:
• Change from baseline in stages of GvHD by target organ
• Incidence of chronic GvHD up to 180 days
• Cumulative steroid dose
• Incidence of Relapse and Relapse Related Mortality
• Change from baseline in Karnofksy Performance Status
Pharmacokinetic(PK).The PK objective for this study is to characterize
the PK of BEGEDINA in subjects with Grades II-IV acute GvHD, who have
failed to respond to steroid treatment.
Safety:
• To compare the safety and tolerability of BEGEDINA and conventional
therapy.
• To gather additional information on the safety of BEGEDINA in subjects
with Grades II-IV acute GvHD.
• To evaluate the immunogenicity of BEGEDINA.
• To evaluate the effect of BEGEDINA on glucose metabolism.
• To compare the incidence of second malignancies at the end of the FU
between BEGEDINA and conventional therapy.
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Valutare BEGEDINA® rispetto alla terapia standard in termini di sopravvivenza generale (OS) fino a 180 giorni.
Efficacia: valutare BEGEDINA® rispetto alla terapia standard in termini di:• variazione degli stadi di GvHD per organo target rispetto al basale• incidenza di GvHD cronica fino a 180 giorni • dose cumulativa di steroidi • incidenza di recidiva e mortalità correlata alla recidiva • variazione del punteggio di Karnofsky rispetto al basale Farmacocinetica (PK)
• L’obiettivo PK per questo studio è caratterizzare la farmacocinetica di BEGEDINA® in soggetti con GvHD acuta di grado II-IV che non hanno risposto al trattamento con steroidi. Sicurezza: • valutare la sicurezza e la tollerabilità di BEGEDINA® rispetto alla terapia standard; • raccogliere informazioni aggiuntive sulla sicurezza di BEGEDINA® in soggetti con GvHD acuta di grado II-IV che non hanno risposto al trattamento con steroidi; • valutare l’immunogenicità di BEGEDINA®; |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 and ≤65 years of age.
2. Recipient of an allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation(HSCT).Note: Subjects with steroid resistant GvHD
following donor lymphocyte infusion post HSCT are also eligible
3. Steroid-resistant acute GvHD, Grade II-IV, defined as:
- progressive disease after 3 days of primary treatment with
methylprednisolone 2 mg/kg, or equivalent.
or
- lack of at least a partial response after 7 days of primary treatment
with methylprednisolone 2 mg/kg or equivalent.
or
- lack of a complete response after 14 days of primary treatment with
methylprednisolone 2 mg/kg or equivalent.
Note: Subjects who may have received an increase in their steroid dose
treatment prior to randomization will be eligible for enrollment. An
increase in steroid dose will not be considered as second-line therapy.
4. Evidence of myeloid engraftment (absolute neutrophil count ≥0.5 x
109/L) .
5. Karnofsky Performance Status Scale ≥50%.
6. Adequate renal function as defined by serum creatinine ≤2 × upper
limit of normal or calculated creatinine clearance (CrCl) of ≥30 mL/min
using the Cockroft-Gault equation: Calculated CrCl= ([140-age in years]
x [ideal body mass {IBM} in kg])/72 x (serum creatinine value in
mg/dL), where IBM = IBM (kg) = ([height in cm–154] × 0.9) + (50 if
male, 45.5 if female).
7. Subject must be willing and able to comply with the study
requirements, remain at the clinic and return to the clinic for the follow
up evaluation, as specified in this protocol during the study period.
8. Able and willing to provide signed informed consent. |
1. Età ≥18 e ≤65 anni.
2. Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) allogeniche.
Nota: sono idonei anche i soggetti con GvHD resistente agli steroidi che hanno ricevuto un’infusione di linfociti del donatore post-HSCT.
3. GvHD acuta resistente agli steroidi di grado II-IV, definita come:
malattia progressiva dopo 3 giorni di trattamento primario con metilprednisolone 2 mg/kg o equivalente;
oppure
assenza di risposta almeno parziale dopo 7 giorni di trattamento primario con metilprednisolone 2 mg/kg o equivalente;
oppure
assenza di risposta completa dopo 14 giorni di trattamento primario con metilprednisolone 2 mg/kg o equivalente.
Nota: saranno idonei per l’arruolamento i soggetti per i quali la dose del trattamento con steroidi sia stata eventualmente aumentata prima della randomizzazione. Un incremento della dose di steroidi non sarà considerato una terapia di seconda linea.
4. Evidenze di attecchimento mieloide (conta assoluta dei neutrofili ≥0,5 x 109/L).
5. Punteggio sulla scala di Karnofsky ≥50%.
6. Funzione renale adeguata definita come creatinina sierica ≤2 x il limite superiore della norma oppure clearance della creatinina (ClCr) normale o calcolata mediante la formula di Cockroft-Gault ≥30 mL/min. Formula di Cockroft-Gault: ClCr calcolata = ([140-età in anni] x [massa corporea ideale {MCI} in kg])/72 x (valore di creatinina sierica in mg/dL), dove MCI = MCI (kg) = ([altezza in cm–154] x 0,9) + (50 se uomo, 45,5 se donna).
7. Durante il periodo di studio i soggetti devono essere disposti e in grado di attenersi ai requisiti dello studio, devono restare presso il centro per il tempo necessario e tornare per la valutazione di follow-up come specificato nel protocollo.
8. Soggetti in grado e disposti a prestare il consenso informato scritto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior second-line systemic treatment for GvHD.
2. Received agents other than steroids for primary treatment of acute GvHD.
3.Acute steroid resistant GvHD beyond 28 days from first-line therapy (primary treatment).
4.Stage 1-2 skin acute GvHD alone (with no other organ involvement).
5. Evidence of severe hepatic veno-occlusive disease or sinusoidal obstruction.
6. Evidence of encephalopathy.
7. Life expectancy <3 weeks.
8. Presence of chronic GvHD
9. Second or subsequent allogeneic transplant.
10. Previous solid organ transplant (with the exception of a corneal transplant >3 months prior to screening).
11. Relapsed disease after last transplant.
12. Human immunodeficiency virus positive.
13. Evidence of lung disease that is likely to require more than 2LPM of O2 via face mask or an estimated FiO2 of 28% via other delivery methods in order to sustain an O2 saturation of 92% within the next 3
days.
14.Any underlying or current medical or psychiatric condition that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the evaluation of the subject including uncontrolled infection, heart failure, pulmonary
hypertension. Any other serious medical condition, as judged by the investigator, which places the subject at an unacceptable risk if he or she were to participate in the study or confounds the ability to interpret data from the study.
15.Administration of any other investigational agents (not approved by the United States Food and Drug Agency/European Medicines Agency [FDA/EMA] for any indication) within 30 days of randomization.
Participated in any interventional clinical trial for an acute GvHD therapeutic agent or for an immunomodulatory drug, within the past 30
days or within 5 half-lives of the study treatment, whichever is the greater. Participated or is currently participating in any bone marrow derived autologous and allogeneic stem cell or gene therapy study.
16. Known allergy to murine proteins.
17. Women who are pregnant, breastfeeding or at risk to become pregnant during study participation; female subjects of childbearing potential who have not been started on an anti-ovulatory regimen prior
to initiation of chemo-inductive regimen must test negative for pregnancy (serum) at the time of enrollment.
18. Male and female subjects who do not agree to take adequate measures to avoid pregnancy (including abstinence) prior to study entry
and for the duration of participation in the study (or for at least 3 months following the last dose of study drug, whichever is longer). |
1. Precedente terapia sistemica di seconda linea per la GvHD.
2. Terapia con farmaci diversi dagli steroidi per il trattamento primario della GvHD acuta.
3. GvHD acuta resistente agli steroidi dopo 28 giorni dall’inizio della terapia di prima linea (trattamento primario).
4. GvHD acuta di stadio I-II con solo interessamento cutaneo (senza altri organi coinvolti).
5. Evidenze di malattia veno-occlusiva epatica o ostruzione sinusoidale di grado severo.
6. Evidenze di encefalopatia.
7. Aspettativa di vita <3 settimane.
8. Presenza di GvHD cronica.
9. Secondo o successivo trapianto allogenico.
10. Precedente trapianto d’organo solido (escluso un trapianto di cornea nei 3 mesi precedenti lo screening).
11. Malattia recidivata dopo l’ultimo trapianto.
12. Positività al virus dell’immunodeficienza umana.
13. Evidenze di pneumopatia che probabilmente necessita >2LPM di O2 tramite maschera facciale o una FiO2 stimata del 28% tramite altri metodi di somministrazione, al fine di mantenere una saturazione di O2 del 92% nei 3 giorni successivi.
14. Qualsiasi affezione medica o psichiatrica sottostante o corrente che nell’opinione dello Sperimentatore interferirebbe con la valutazione del soggetto, incluse infezione non controllata, insufficienza cardiaca, ipertensione polmonare. Eventuali altre condizioni mediche serie, come giudicato dallo Sperimentatore, che espongono il soggetto a un rischio inaccettabile in caso di partecipazione allo studio o che confondono la capacità di interpretare i dati dello studio.
15. Somministrazione di qualsiasi altro agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration statunitense/Agenzia europea dei medicinali [FDA/EMA]) nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica interventistica su un agente terapeutico per la GvHD acuta o su un farmaco immunomodulatore nei 30 giorni o nelle 5 emivite precedenti l’inizio del trattamento in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo. Partecipazione precedente o corrente a qualsiasi studio di terapia genetica o con cellule staminali autologhe e allogeniche derivate dal midollo osseo.
16. Allergia nota alle proteine murine.
17. Donne in gravidanza, allattamento o a rischio di sviluppare una gravidanza durante la partecipazione allo studio; le donne in età fertile che non hanno intrapreso un regime di trattamento antiovulatorio prima dell’inizio della chemioterapia induttiva devono presentare risultato negativo al test di gravidanza (su siero) effettuato all’arruolamento.
18. Soggetti di entrambi i sessi che non acconsentono a utilizzare metodi di contraccezione adeguati (inclusa l’astinenza) prima dell’ingresso nello studio e durante la partecipazione allo studio (o per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di farmaco in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Two co-primary end- points:
-The overall response at Study day 28
-TRM up to study day 180 |
Due end point co-primari
- Risposta complessiva al giorno 28
-Sopravvivenza generale fino a 180 giorni |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Study day 28
-Up to study day 180 |
- Giorno di studio 28
- Fino al giorno di studio 180 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival up to Study Day 180 |
| sopravvivenza generale fino a 180 giorni |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to Study Day 180 |
| Fino al giorno di studio 180 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| non limitati a IMP2, IMP3, IMP4 per esempio fotoferesi extracorporea |
| Not limited to IMP2, IMP3, IMP4 for example extracorporeal photopheresis |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS- day 365 |
| LVLS-giorno 365 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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