| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpressing solid tumors specifically metastatic urothelial bladder cancer (MUBC) as well as pancreas/cholangio cancer, which are locally advanced or have spread to other tissues and organs. |
| Factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) que sobreexpresa tumores sólidos específicamente cáncer urotelial de vejiga metastásico (MUBC), así como el cáncer de páncreas/colangio, que están localmente avanzado o se han extendido a otros tejidos y órganos. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors are masses of abnormal tissue growth that originate in organs or soft tissues and do not include fluid areas and cysts. HER2 is a protein that can affect the growth of some cancer cells. |
| Tumores sólidos son masas de tejido anormal originados en órganos o tejidos blandos, no incluyen áreas líquidas y quistes. HER2, proteína q puede afectar el crecimiento de algunas células cancerosas. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033575 |
| E.1.2 | Term | Pancreas cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046721 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of trastuzumab emtansine by best overall response rate (BOR) as determined by the investigator (using response evaluation criteria in solid tumors [RECIST] 1.1). |
| Evaluar la eficacia de trastuzumab emtansina por la mejor tasa de respuesta global (MRG) según lo determinado por el investigador (utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of trastuzumab emtansine by progression free survival (PFS) as determined by the investigator (using RECIST 1.1) and overall survival (OS)
• To evaluate the safety of trastuzumab emtansine
• To evaluate the immune response to trastuzumab emtansine
• To identify biomarkers that are predictive of response, can provide evidence of trastuzumab emtansine activity, or can increase the knowledge and understanding of disease biology. |
- Evaluar la eficacia de trastuzumab emtansina por supervivencia sin progresión (SSP), según lo determinado por el investigador (utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1). y supervivencia global (SG).
- Evaluar la seguridad de trastuzumab emtansine
- Evaluar la respuesta inmunitaria a trastuzumab emtansine
- Identificar biomarcadores que predigan la respuesta, puedan aportar pruebas de la actividad de trastuzumab emtansina o puedan aumentar los conocimientos y la comprensión de la biología de la enfermedad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically centrally confirmed HER2-positive (Immunohistochemistry [IHC] 3+ in >= 30% of tumor cells): locally advanced, metastatic or unresectable (not treatable with curative intent) urothelial bladder cancer (UBC) or pancreas/cholangio cancer
- There must be no standard treatment options available for patients with the above HER2 overexpressing tumors and they must have undergone at least one prior platinum-based treatment for inoperable, locally advanced or metastatic tumor (Note: for pancreas/cholangio cancer, prior treatments are NOT required to be platinum-based.)
- The patient must have evaluable disease fulfilling all of the following imaging criteria:
• On diagnostic computed tomography (CT) scan/ magnetic resonance imaging (MRI): lesion should be measurable according to RECIST 1.1
• Target lesion(s) should not have been previously irradiated
- At least one formalin-fixed paraffin-embedded biopsy of the primary tumor and/or from a metastatic site is required
- Age >= 18 years
- Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status of 0-1
- No significant cardiac history and a current left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 50%. LVEF should be determined within 28 days before the start of trastuzumab emtansine treatment
- Adequate organ function
- Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule
- Negative serum pregnancy test for women of childbearing potential (including pre-menopausal women who have had a tubal ligation) and for all women not meeting the definition of postmenopausal (12 months of amenorrhea), and who have not undergone surgical sterilization with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy
- For women of childbearing potential and men with partners of childbearing potential, agreement by the patient and/or partner to use a highly effective non-hormonal form of contraception such as surgical sterilization or two effective forms of non-hormonal contraception until 7 months after the last dose of trastuzumab emtansine
- Life expectancy of at least 12 weeks. |
- HER2-positivo confirmado de manera central mediante examen histológico (IHC3+ en ≥ 30 % de las células tumorales): cáncer vesical urotelial o cáncer de páncreas/vías biliares localmente avanzado, metastásico o irresecable (no tratable con intención curativa).
- No debe haber opciones de tratamiento habitual disponibles para los pacientes con los tumores mencionados que sobrexpresan HER2 y dichos pacientes deben haber recibido previamente al menos un tratamiento basado en platino para un tumor localmente avanzado o metastásico inoperable. (Nota: En el caso del cáncer de páncreas/vías biliares, NO es necesario que los tratamientos previos estén basados en platino.)
- El paciente debe presentar una enfermedad evaluable que cumpla todos los criterios de imagen siguientes:
a. En la tomografía computarizada/resonancia magnética diagnóstica: la lesión debe ser mensurable según los criterios RECIST 1.1.
b. Las lesiones diana no se deben haber irradiado anteriormente.
- Se precisa al menos una biopsia fijada en formol e incluida en parafina del tumor primario o de la zona metastásica.
- Edad ≥ 18 años.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
- Ausencia de antecedentes cardiacos importantes y FEVI actual ≥ 50 %. La FEVI se debe determinar en los 28 días previos al comienzo del tratamiento con trastuzumab emtansina.
- Función orgánica adecuada, demostrada por los siguientes resultados analíticos (obtenidos en los 7 días previos al inicio de la administración)
- Ausencia de cualquier circunstancia psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas circunstancias se deben comentar con el paciente antes del registro en el estudio.
- Resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en las mujeres con capacidad de procrear (incluidas las mujeres premenopáusicas sometidas a ligadura de trompas) y en todas las mujeres que no cumplan la definición de posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea) y que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica con histerectomía u ovariectomía bilateral.
- Las mujeres en edad fértil y los varones con parejas con capacidad de procrear deberán comprometerse a usar un método anticonceptivo no hormonal muy eficaz, como esterilización quirúrgica, o dos formas eficaces de anticoncepción hormonal hasta 7 meses después de la última dosis de trastuzumab emtansina.
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with previous exposure to HER2-targeted therapies in any setting
- Patients showing histologically confirmed focal HER2-expression, i.e., < 30% of positively stained tumor cells
- Patients with bone only metastases are not eligible
- Patients with brain metastasis as the sole site of metastatic disease and are symptomatic or require therapy to control symptoms
NB: Brain metastases are allowed provided they are asymptomatic and/or controlled by previous radiotherapy.
- Current uncontrolled hypertension (systolic > 150 mmHg and/or diastolic 100 mmHg)
- Current unstable angina pectoris
- History of symptomatic congestive heart failure (CHF) of any New York Heart Association criteria or ventricular arrhythmia that requires treatment
- History of myocardial infarction within the last 6 months
- Peripheral neuropathy, Grade >= 3
- Current dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other diseases that require continuous oxygen therapy
- Current severe, uncontrolled systemic disease
- History of other malignancy within the last 5 years, except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, stage I uterine cancer, or other cancers with a similar outcome as those previously mentioned
- For female patients, current pregnancy and lactation
- Concurrent, serious, uncontrolled infections or current known infection with human immunodeficiency virus, active hepatitis B and/or hepatitis C
- Known prior severe hypersensitivity to trastuzumab and trastuzumab emtansine or the excipients of the investigational medicinal product
- Clinically significant bleeding within 30 days before enrollment
- Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment
- Concurrent participation in any other therapeutic clinical trial. |
• Pacientes con exposición previa a tratamientos dirigidos a HER2 en cualquier contexto.
• Pacientes que muestren expresión focal de HER2 confirmada mediante examen histológico, es decir, < 30 % de células tumorales teñidas positivamente.
• No podrán participar pacientes con solo metástasis óseas.
• Pacientes con metástasis cerebrales como única zona de enfermedad metastásica y sintomáticos o que requieran tratamiento para controlar los síntomas.
NB: Se permitirán las metástasis cerebrales siempre que sean asintomáticas o estén controladas con la radioterapia anterior.
• Hipertensión no controlada actual (sistólica > 150 mm Hg y diastólica > 100 mm Hg).
• Angina de pecho inestable actual.
• Antecedente de ICC sintomática de cualquier clase de la New York Heart Association o arritmia ventricular con necesidad de tratamiento.
• Antecedente de infarto de miocardio en los 6 en meses anteriores.
• Neuropatía periférica de grado ≥ 3.
• Disnea actual en reposo por complicaciones del tumor maligno avanzado u otras enfermedades que precisen oxigenoterapia continua.
• Enfermedad sistémica, no controlada, grave y activa (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica de importancia clínica; trastornos de la cicatrización de las heridas; úlceras; o fracturas óseas).
• Antecedentes de otro tumor maligno en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino tratado correctamente, carcinoma cutáneo distinto del melanoma, cáncer de útero en estadio I u otros cánceres que tengan un desenlace similar al de los tumores mencionados anteriormente
• En las mujeres, embarazo o lactancia actuales.
• Infecciones no controladas graves concurrentes o infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
• Hipersensibilidad grave previa conocida a trastuzumab y trastuzumab emtansina o a los excipientes del medicamento en investigación (MEI).
• Hemorragia clínicamente importante en los 30 días previos a la inscripción
• Intervención de cirugía mayor o lesión traumática importante en los 28 días previos a la aleatorización o necesidad prevista de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
• Participación simultánea en cualquier otro ensayo clínico terapéutico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. BOR (Best overall response rate) as determined by the investigator (using RECIST 1.1). BOR is defined as the best response recorded from the first day of study treatment until disease progression/recurrence or death. |
| 1. Tasa de mejor respuesta global (MRG) determinada por el investigador (empleando RECIST 1.1). La MRG se define como la mejor respuesta registrada desde el primer día del tratamiento del estudio hasta la progresión/recidiva de la enfermedad o la muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. The total length of the study for an individual cohort, from screening of the first patient to the end of the study, is expected to be approximately 3 years (18 months of recruitment, 6 months of treatment and 12 months of follow-up). |
| 1. La duración total del estudio en una cohorte individual, desde la selección del primer paciente hasta el final del estudio, será de 3 años aproximadamente (18 meses de reclutamiento, 6 meses de tratamiento y 12 meses de seguimiento). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) PFS (Progression-free survival), defined as the time from beginning of treatment to the first occurrence of disease progression, as determined by the investigator (using RECIST 1.1), or death from any cause, whichever occurs first
2) OS (Overall survival), defined as the time from beginning of treatment to death from any cause
3) Incidence, type and severity of all adverse events (AEs) and serious adverse events
4) Incidence and type of AEs leading to discontinuation, modification, or delay of trastuzumab emtansine dose
5) Changes in vital signs, physical examination findings, and clinical laboratory results
6) Number of deaths and its causes
7) Cases of drug-induced liver injury meeting Hy’s Law criteria
8) Pneumonitis of all grades
9) Change in LVEF over the course of the study as measured by echocardiogram or multiple-gated acquisition scan
10) Incidence of CHF
11) Incidence of anti-therapeutic antibodies (ATAs) during the study relative to the prevalence of ATAs at baseline
12) Exploratory assessment of immune checkpoint-inhibitors and infiltrating lymphocytes in the tumor before and after treatment by the assessment of immune-related biomarkers such as programmed T-cell death ligand-1 (PDL1) and cluster of differentiation 8 (CD8)
13) To evaluate the HER2 status by immunohistochemistry (IHC) and in situ hybridization (ISH)
14) Correlate levels of HER2 protein expression, HER2 gene amplification and circulating HER2 extracellular domain (HER2 ECD) to trastuzumab emtansine efficacy
15) Evaluate biomarkers that may be associated with response and/or safety on the protein, ribonucleic acid (RNA) and deoxyribonucleic acid (DNA) level. |
1) Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde el comienzo del tratamiento hasta el primer episodio de progresión de la enfermedad
2) Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento y la muerte por cualquier causa.
3) Incidencia, tipo e intensidad de todos los acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG)
4) Incidencia y tipo de los AA causantes de suspensión, modificación o retraso de la dosis de trastuzumab emtansina.
5) Variaciones de las constantes vitales, los datos de la exploración física y los resultados analíticos durante y después de la administración de trastuzumab emtansina.
6) Muerte y su causa
7) Casos de daño hepático inducido por la medicación que cumplan los criterios de la ley de Hy.
8) Neumonitis de todos los grados.
9) Variación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) durante el estudio, medida mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA).
10) Incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
11) Incidencia de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) durante el estudio en relación con la prevalencia de ATA en el momento basal.
12) Evaluación exploratoria de inhibidores de puntos de control inmunitarios y linfocitos infiltrantes en el tumor antes y después del tratamiento mediante evaluación de biomarcadores relacionados con la inmunidad, como PDL1 y CD8.
13) Evaluar el estado de HER2 mediante inmunohistoquímica (IHC) e hibridación in situ (ISH) de todos los pacientes seleccionados que den su consentimiento.
14) Correlacionar el nivel de expresión de la proteína HER2, la amplificación del gen HER2 y el dominio extracelular de HER2 circulante (HER2 ECD) con la eficacia de trastuzumab emtansina.
15) Evaluar biomarcadores que se puedan asociar a la respuesta o la seguridad en relación con la concentración de proteínas, ARN y ADN. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-15. The total length of the study for an individual cohort, from screening of the first patient to the end of the study, is expected to be approximately 3 years (18 months of recruitment, 6 months of treatment and 12 months of follow-up). |
| 1-15. La duración total del estudio en una cohorte individual, desde la selección del primer paciente hasta el final del estudio, será de 3 años aproximadamente (18 meses de reclutamiento, 6 meses de tratamiento y 12 meses de seguimiento). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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