E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpressing solid tumors specifically patients with locally advanced (unresectable and not treatable with curative intent) or metastatic urothelial bladder cancer (UBC) or locally advanced (unresectable and not treatable with curative intent) or metastatic pancreatic cancer/cholangiocarcinom. |
Tumori solidi con sovraespressione del recettore per il fattore crescita epidermico umano 2 (HER2) in particolare i pazienti con avanzamento locale (non resecabile e non Trattabile con intento curativo) o cancro vescicale urotheliale metastatico (UBC) o localmente avanzato (non resecabile e non curabile con curativo Intento) o cancro pancreatico metastatico / colangiocarcinoma. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Solid tumors are masses of abnormal tissue growth that originate in organs or soft tissues and do not include fluid areas and cysts. HER2 is a protein that can affect the growth of some cancer cells. |
I tumori solidi sono masse di crescita abnorme dei tessuti che hanno origine in organi o tessuti molli e non comprendono aree fluide e cisti. HER2 è una proteina che può influenzare la crescita di alc |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033575 |
E.1.2 | Term | Pancreas cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10005003 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10046721 |
E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of trastuzumab emtansine by best overall response rate (BOR) as determined by the investigator (using response evaluation criteria in solid tumors [RECIST] 1.1). |
Valutare l'efficacia di trastuzumab emtansine attraverso il calcolo del miglior tasso di risposta globale (BOR), come determinato dallo sperimentatore (utilizzando criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of trastuzumab emtansine by progression free survival (PFS) as determined by the investigator (using RECIST 1.1) and overall survival (OS) • To evaluate the safety of trastuzumab emtansine • To characterize the pharmacokinetics of trastuzumab emtansine • To evaluate the immune response to trastuzumab emtansine • To identify biomarkers that are predictive of response, can provide evidence of trastuzumab emtansine activity, or can increase the knowledge and understanding of disease biology. |
• Valutare l'efficacia di trastuzumab emtansine attraverso il calcolo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) come determinato dallo sperimentatore (usando RECIST 1.1) e la sopravvivenza globale (OS) • Valutare la sicurezza di trastuzumab emtansine • Caratterizzazre la Farmacocinetica di trastuzumab emtansine • Valutare la risposta immune al trastuzumab emtansine • Individuare biomarcatori che siano predittivi di risposta, siano in grado di fornire evidenza dell'attività di trastuzumab emtansine o siano in grado di approfondire la conoscenza e la comprensione della biologia della malattia |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically centrally confirmed HER2-positive (Immunohistochemistry [IHC] 3+ in >= 30% of tumor cells): locally advanced (unresectable and not treatable with curative intent) or metastatic urothelial bladder cancer (UBC) or locally advanced (unresectable and not treatable with curative intent) or metastatic pancreatic cancer/cholangio carcinoma - There must be no standard treatment options available for patients with the above HER2 overexpressing tumors and they must have undergone at least one prior platinum-based treatment for locally advanced (unresectable and not treatable with curative intent) or metastatic tumor (Note: for pancreatic cancer/cholangio carcinoma, prior treatments are NOT required to be platinum-based.) - The patient must have evaluable disease fulfilling all of the following imaging criteria: • On diagnostic computed tomography (CT) scan/ magnetic resonance imaging (MRI): lesion should be measurable according to RECIST 1.1 • Target lesion(s) should not have been previously irradiated - At least one formalin-fixed paraffin-embedded biopsy of the primary tumor and/or from a metastatic site is required - Age >= 18 years - Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status of 0-2 - No significant cardiac history and a current left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 50%. LVEF should be determined within 28 days before the start of trastuzumab emtansine treatment - Adequate organ function - Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule - Negative serum pregnancy test for women of childbearing potential (including pre-menopausal women who have had a tubal ligation) and for all women not meeting the definition of postmenopausal (12 months of amenorrhea), and who have not undergone surgical sterilization with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy - For women of childbearing potential and men with partners of childbearing potential, agreement by the patient and/or partner to use a highly effective non-hormonal form of contraception such as surgical sterilization or two effective forms of non-hormonal contraception until 7 months after the last dose of trastuzumab emtansine - Life expectancy of at least 12 weeks. |
- carcinoma uroteliale della vescica localmente avanzato ( non operabile e non trattabile con intento curativo) o metastatico (UBC, Urothelial Bladder Cancer) o da carcinoma pancreatico/colangiocarcinoma localmente avanzato ( non operabile e non trattabile con intento curativo) o metastatico.,con stato HER2 positivo (IHC3+ nel = 30% delle cellule tumorali) confermato istologicamente a livello centrale. - • Non devono essere disponibili alternative di trattamento standard per i pazienti affetti dai suddetti tumori con sovraespressione di HER2 ed i pazienti devono essere stati sottoposti ad almeno un precedente trattamento a base di platino per tumore inoperabile, localmente avanzato (non operabile e non trattabile con intento curativo) o metastatico. (Note: per il carcinoma pancreatico/colangiocarcinoma, i precedenti trattamenti NON devono essere necessariamente a base di platino.) - Il paziente deve presentare malattia valutabile che soddisfa tutti i seguenti criteri di imaging: a. Sull'esame di imaging diagnostico con tomografia computerizzata/risonanza magnetica: la lesione deve essere misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. b. La lesione o le lesioni target non devono essere state sottoposte precedentemente a radioterapia. - È necessario almeno un campione bioptico di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina del tumore primitivo e/o di una sede metastatica. - Età = 18 anni. - Performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2. - Nessuna anamnesi cardiaca significativa e LVEF = 50%. La LVEF deve essere determinata nei 28 giorni precedenti all'inizio del trattamento con trastuzumab emtansine. - Funzionalità d'organo adeguata Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potrebbe compromettere l’aderenza al protocollo dello studio e la pianificazione del follow-up; - Risultato negativo del test di gravidanza su siero per le donne potenzialmente fertili (comprese le donne in pre-menopausa sottoposte a legatura delle tube) e per tutte le donne che non soddisfano i criteri di post-menopausa (= 12 mesi di amenorrea), e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica con isterectomia e/o ooforectomia bilaterale. - Per le donne potenzialmente fertili e gli uomini con partners potenzialmente fertili, è richiesta accettazione da parte del/della paziente e/o del/della compagno/a a utilizzare un metodo anticoncezionale non ormonale altamente efficace, quale la sterilizzazione chirurgica, o due metodi anticoncezionali non ormonali efficaci fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab emtansine. - Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with previous exposure to HER2-targeted therapies in any setting - Patients showing histologically confirmed focal HER2-expression, i.e., < 30% of positively stained tumor cells - Patients with brain metastasis as the sole site of metastatic disease and are symptomatic or require therapy to control symptoms NB: Brain metastases are allowed provided they are asymptomatic and/or controlled by previous radiotherapy. - Current uncontrolled hypertension (systolic > 150 mmHg and/or diastolic 100 mmHg) - Current unstable angina pectoris - History of symptomatic congestive heart failure (CHF) of any New York Heart Association criteria or ventricular arrhythmia that requires treatment - History of myocardial infarction within the last 6 months - Peripheral neuropathy, Grade >= 3 - Current dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other diseases that require continuous oxygen therapy - Current severe, uncontrolled systemic disease - History of other malignancy within the last 5 years, except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, stage I uterine cancer, or other cancers with a similar outcome as those previously mentioned - For female patients, current pregnancy and lactation - Concurrent, serious, uncontrolled infections or current known infection with human immunodeficiency virus, active hepatitis B and/or hepatitis C - Known prior severe hypersensitivity to trastuzumab and trastuzumab emtansine or the excipients of the investigational medicinal product - Clinically significant bleeding within 30 days before enrollment - Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment - Concurrent participation in any other therapeutic clinical trial. |
- Pazienti con esposizione precedente a terapie mirate a HER2 in qualsiasi setting. - Pazienti che presentano espressione di HER2 focale confermata istologicamente, ovvero < 30% di cellule tumorali con colorazione positiva. - Pazienti con metastasi cerebrali come unica sede di malattia metastatica, che siano sintomatici o necessitino di una terapia per controllare i sintomi. Nota: le metastasi cerebrali sono ammesse se asintomatiche e/o controllate con radioterapia precedente. - Ipertensione non controllata corrente (sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg). - Angina pectoris instabile corrente. - Anamnesi di ICC sintomatica di qualsiasi grado della New York Heart Association o aritmia ventricolare che necessiti di trattamento. - Anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. - Neuropatia periferica, grado = 3. - Dispnea a riposo in atto dovuta a complicanze di una malignità avanzata o ad altre malattie che necessitino di ossigenoterapia continuativa. Patologia sistemica grave non controllata in atto - Anamnesi di altra malignità negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per i casi adeguatamente trattati di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma uterino in stadio I o altre neoplasie con esito simile a quelle sopra citate. - Per le donne, gravidanza in corso e allattamento al seno. - Infezioni concomitanti, serie, non controllate o infezione accertata in atto da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B e/o epatite C attive. Ipersensibilità grave precedentemente accertata a trastuzumab e trastuzumab emtansine o agli eccipienti del prodotto medicinale sperimentale - Sanguinamento clinicamente significativo nei 30 giorni precedenti all'arruolamento. - Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione o previsione di necessità di intervento chirurgico maggiore durante il trattamento dello studio. - Partecipazione in corso a qualsiasi altro studio clinico su una terapia.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. BOR (Best overall response rate) as determined by the investigator (using RECIST 1.1). BOR is defined as the best response recorded from the first day of study treatment until disease progression/recurrence or death. |
1. BOR (miglior tasso di risposta generale), come determinato dallo sperimentatore (usando RECIST 1.1). BOR è definita come la migliore risposta registrata a partire dal primo giorno di trattamento in studio fino a progressione della malattia / recidiva o morte.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. The total length of the study for an individual cohort, from screening of the first patient to the end of the study, is expected to be approximately 3 years (18 months of recruitment, 6 months of treatment and 12 months of follow-up). |
1. La lunghezza totale dello studio per una coorte individuo, dalla proiezione del primo paziente alla fine dello studio, dovrebbe essere circa 3 anni (18 mesi di assunzione, 6 mesi di trattamento e 12 mesi di follow-up ). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) PFS (Progression-free survival), defined as the time from beginning of treatment to the first occurrence of disease progression, as determined by the investigator (using RECIST 1.1), or death from any cause, whichever occurs first 2) OS (Overall survival), defined as the time from beginning of treatment to death from any cause 3) Incidence, type and severity of all adverse events (AEs) and serious adverse events 4) Incidence and type of AEs leading to discontinuation, modification, or delay of trastuzumab emtansine dose 5) Changes in vital signs, physical examination findings, and clinical laboratory results 6) Number of deaths and its causes 7) Cases of drug-induced liver injury meeting Hy’s Law criteria 8) Pneumonitis of all grades 9) Change in LVEF over the course of the study as measured by echocardiogram or multiple-gated acquisition scan 10) Incidence of CHF 11) Incidence of anti-therapeutic antibodies (ATAs) during the study relative to the prevalence of ATAs at baseline 12) Exploratory assessment of immune checkpoint-inhibitors and infiltrating lymphocytes in the tumor before and after treatment by the assessment of immune-related biomarkers such as programmed T-cell death ligand-1 (PDL1) and cluster of differentiation 8 (CD8) 13) To evaluate the HER2 status by immunohistochemistry (IHC) and in situ hybridization (ISH) 14) Correlate levels of HER2 protein expression, HER2 gene amplification and circulating HER2 extracellular domain (HER2 ECD) to trastuzumab emtansine efficacy 15) Evaluate biomarkers that may be associated with response and/or safety on the protein, ribonucleic acid (RNA) and deoxyribonucleic acid (DNA) level 16) Concentrations of trastuzumab emtansine in plasma/serum to determine exposure. |
1) PFS (sopravvivenza libera da progressione), definito come il tempo dall'inizio del trattamento per la prima occorrenza di progressione della malattia, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore (usando RECIST 1.1), o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica prima) OS 2 ( la sopravvivenza globale), definito come il tempo dall'inizio del trattamento a morte per qualsiasi causa 3) Incidenza, il tipo e la gravità di tutti gli eventi avversi (EA) ed eventi avversi gravi 4) l'incidenza e il tipo di eventi avversi portato alla sospensione, la modifica o ritardo della dose di emtansine trastuzumab 5) I cambiamenti dei segni vitali, i risultati dell'esame fisico, ed i risultati clinici di laboratorio 6) numero di morti e le sue cause 7) i casi di farmaco-indotta riunioni danno epatico criteri di legge di Hy 8) Polmonite di tutti i gradi 9) Variazione FEVS nel corso dello studio, come misurato da ecocardiogramma o acquisizione a gate multipli scansione 10) l'incidenza di CHF 11) l'incidenza di anticorpi anti-terapeutici (STINGER air-air) durante lo studio relativo alla prevalenza di ATA al basale 12) valutazione esplorativa del sistema immunitario checkpoint-inibitori e linfociti infiltranti nel tumore prima e dopo il trattamento per la valutazione di biomarcatori immuno-correlati come la morte T-cellulare programmata ligando-1 (PDL1) e cluster di differenziazione 8 (CD8) 13) per valutare lo stato HER2 da immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ (ISH) 14) i livelli correlato di espressione della proteina HER2, amplificazione del gene HER2 e circolanti HER2 dominio extracellulare (HER2 ECD) per l'efficacia trastuzumab emtansine 15) Valutare biomarcatori che possono essere associati con la risposta e / o la sicurezza sulla proteina, acido ribonucleico (RNA) e il livello di acido desossiribonucleico (DNA).(DNA) 16) Concentrazioni di emtansina trastuzumab nel plasma / siero per determinare l'esposizione. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-15. The total length of the study for an individual cohort, from screening of the first patient to the end of the study, is expected to be approximately 3 years (18 months of recruitment, 6 months of treatment and 12 months of follow-up).16. Day 1, 8, and 15 of Cycle 1, Day 1 of Cycle 2, Day 1 of Cycle 4. |
1-15. La lunghezza totale dello studio per una coorte individuo, dalla proiezione del primo paziente alla fine dello studio, dovrebbe essere circa 3 anni (18 mesi di assunzione, 6 mesi di trattamento e 12 mesi di follow-up). 16. Giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, giorno 1 del ciclo 2, giorno 1 del ciclo 4. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |