| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| lung cancer |
| Cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the anti-tumor efficacy of oral single agent HM61713 administered to patients with T790M-positive NSCLC after treatment with an EGFR-TKI as measured by objective response rate (ORR). |
| Evaluar la eficacia antitumoral del HM61713 en monoterapia, administrado por vía oral a pacientes con CPNM con la mutación T790M tras el tratamiento con un EGFR-TKI, en su medición mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess secondary measures of clinical efficacy including disease control rate (DCR), duration of overall response (DR), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), time to progression (TTP) and tumor shrinkage.
To determine the pharmacokinetic (PK) profile of HM61713 in this patient population using population-based PK (PopPK) methods and to explore potential exposure-response (E-R) relationships.
To assess patient reported outcomes (PROs) of health-related quality of life (HRQoL), disease/treatment-related symptoms of lung cancer, and general health status.
To evaluate the effect of HM61713 on the QT interval.
To assess the safety and tolerability of HM61713. |
Evaluar los criterios secundarios de valoración de la eficacia clínica, esto es, tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta global (DR), supervivencia sin progresión (SSP), supervivencia global (SG), tiempo hasta la progresión (THP) y reducción del tamaño tumoral.
Determinar el perfil farmacocinético del HM61713 en esta población de pacientes mediante métodos de farmacocinética poblacional y explorar las posibles relaciones entre la exposición y la respuesta.
Evaluar los resultados comunicados por el paciente (RCP) sobre la calidad de vida relacionada con la salud, los síntomas de la enfermedad/síntomas debidos al tratamiento del cáncer de pulmón y el estado de salud general.
Evaluar el efecto del HM61713 sobre el intervalo QT.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del HM61713. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC TESTING
The purpose of this additional research study is to identify specific genetic bio markers which may help in predicting the response to the treatment with HM61713, the study medication. On a larger scale, this research may also lead to the development of more effective (personalized) treatment for cancer patients. |
EXAMEN FARMACOGENETICO
El propósito de esta investigación adicional es identificar biomarcadores genéticos específicos, que puedan ayudar en la predicción de la respuesta al tratamiento con HM31713, la medicación del estudio. En una escala mayor, esta investigación también puede conducir al desarrollo de tratamientos más eficaces (personalizado) para pacientes con cáncer. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent before any study-specific procedures (including special Screening tests) are performed.
2. At least 20 years of age at the time of signing informed consent.
3. Cytologically or histologically confirmed, locally advanced or metastatic NSCLC which is not amenable to curative surgery or radiotherapy.
4. Radiologically confirmed disease progression following:
a. 1st line EGFR-TKI treatment without further anticancer treatment in the intervening period before the first administration of start drug OR
b. Prior therapy with a platinum-based doublet chemotherapy and with an EGFR-TKI in any sequence. Patients may have received additional lines of anticancer treatment.
5. Documented EGFR mutations which are known to be related with susceptibility to EGFR-TKIs (including G719X, exon 19 deletion, L858R, and L861Q).
6. World Health Organization (WHO) performance score of 0 to 1 with life expectancy of at least 3 months.
7. Centrally confirmed T790M mutation positive tumor status from a tumor sample taken after confirmation of disease progression on the most recent anticancer treatment regimen.
8. At least one lesion (excluding the brain), not previously irradiated and not chosen for biopsy during the study Screening period, that can be accurately measured per RECIST version 1.1.
9. Adequate hematological and biological function as follows:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >/= 1.5 x 109/L; hemoglobin >/= 9.0 g/dL; platelets >/= 100 x 109/L without the use of hematopoietic growth factors.
b. Total bilirubin </= 1.5 times the upper limit of normal (ULN), or </= 3 x ULN for patients who are known to have Gilbert´s syndrome.
c. Creatinine </= 1.5 x ULN.
d. Albumin >/= 2.5 g/dL.
e. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) </= 2.5 x ULN if no demonstrable liver metastases, or otherwise </= 5 x ULN.
f. Amylase </= 1.5 x ULN.
g. Potassium and magnesium </=1.0 x ULN (supplementation is permissible).
10. Females of child-bearing potential (not surgically sterilized and between menarche and one-year post-menopause) must agree to use adequate contraception (one of the following listed below) during the study (both men and women as appropriate) and for 3 months after the last dose of study drug.
Patients who are not surgically sterilized must have a negative urine or serum pregnancy test completed during the Screening period. The following measures need to be followed for females of child-bearing potential:
a. Total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle of the patient.
b. Double-barrier method (condoms, contraceptive sponge, diaphragm or vaginal ring with spermicidal jellies or cream).
c. Intra-uterine device (IUD).
11. Male patients should be documented to be sterile or agree to use barrier contraception i.e. condoms.
12. Recovery to </= Grade 1 or baseline of any toxicity due to prior treatments, except for alopecia. |
1. Otorgar su consentimiento informado por escrito antes de que se realice ningún procedimiento específico del estudio (incluidas las pruebas especiales de la Selección).
2. Edad mínima de 20 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
3. CPNM localmente avanzado o metastásico no susceptible de cirugía o radioterapia curativas, con confirmación citológica o histológica.
4. Progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente después de:
a. Tratamiento de primera línea con EGFR-TKI sin otro tratamiento antineoplásico en el periodo intermedio antes de la primera administración del fármaco del estudio, O BIEN
b. Tratamiento previo con un doblete de quimioterapia a base de platino y con un EGFR-TKI en cualquier orden. Los pacientes podrán haber recibido líneas adicionales de tratamiento antineoplásico.
5. Mutaciones documentadas de EGFR relacionadas con la sensibilidad a los EGFR-TKI (como G719X, deleción del exón 19, L858R y L861Q).
6. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1 con una esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Tumor con la mutación T790M confirmada mediante evaluación centralizada en una muestra tumoral obtenida después de confirmarse la progresión de la enfermedad con el régimen de tratamiento antineoplásico más reciente.
8. Como mínimo una lesión (excluidas las cerebrales) no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el periodo de la Selección del estudio que pueda medirse con exactitud según los RECIST, versión 1.1.
9. Función hematológica y biológica adecuadas, a juzgar por:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/=1,5 × 109/L; hemoglobina >/=9,0 g/dl; plaquetas >/=100 × 109/L sin tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos.
b. Bilirrubina total </=1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o </=3 × LSN en los pacientes diagnosticados de síndrome de Gilbert.
c. Creatinina </=1.5 × LSN.
d. Albúmina >/=2,5 g/dl.
e. Aspartato-transaminasa (AST) y alanina-transaminasa (ALT) </=2,5 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas demostrables o, de lo contrario, </=5 × LSN.
f. Amilasa </=1,5 × LSN.
g. Potasio y magnesio </= 1,0 × LSN (se permiten suplementos).
10. Las mujeres potencialmente fértiles (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y un año después de la menopausia) deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (uno de los que se enumeran a continuación) durante el estudio (los hombres y las mujeres, según proceda) y los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Las pacientes no esterilizadas quirúrgicamente deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en sangre u orina realizada durante el periodo de Selección. Las mujeres potencialmente fértiles deberán seguir las siguientes medidas:
a. Abstinencia total de relaciones sexuales si es el estilo de vida preferido de la paciente.
b. Método de doble barrera (preservativo, esponja anticonceptiva, diafragma o anillo vaginal con espermicida en gel o crema).
c. Dispositivo intrauterino (DIU).
11. Los pacientes varones deben ser estériles (con la correspondiente documentación) o comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativo).
12. Remisión de la toxicidad debida a tratamientos previos, excepto la alopecia, hasta grado </= 1 o hasta la situación basal. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known history of hypersensitivity to active or inactive excipients of HM61713 or drugs with a similar chemical structure of HM61713.
2. Treatment with any of the following:
a. Anticancer therapies including chemotherapy, hormonal treatment, or immunotherapy within 14 days of the first administration of study drug.
b. Treatment with an EGFR-TKI (including erlotinib, gefitinib, and afatinib) within 10 days or 5-fold half-life, whichever is the longer, of the first administration of study drug.
c. Previous treatment with HM61713, or other drugs that target T790M-positive mutant EGFR with sparing of wild-type EGFR (e.g. AZD9291, CO-1686).
d. Treatment with any investigational agent(s) within 28 days prior to the first administration of study drug.
e. Radiotherapy with wide-field or more than 30% of the bone marrow within the past 2 weeks prior to the first administration of study drug; localized palliative radiation (e.g. localized skeletal metastasis) is permitted.
f. Current treatment with medications with known potential to prolong the QT interval which cannot be discontinued or switched to alternate medication prior to the first administration of study drug.
g. Any non-study related significant surgical procedures within the past 28 days prior to the first administration of study drug, except those related to this study.
h. Current use of any drugs known as strong inducers or inhibitor of CYP2D6 or CYP3A4, unless the use is terminated before >/=1 week of the first administration of study drug.
3. Spinal cord compression, leptomeningeal carcinomatosis or other untreated or symptomatic brain metastases; patients with treated brain metastases are eligible if stable for at least 4 weeks without the requirement for steroids or anti-epileptic therapy.
4. History of any other malignancy (other than curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer, superficial bladder tumors Ta [non-invasive tumor] and TIS [carcinoma in situ]) unless it has been definitively treated with no ongoing therapy or evidence of relapse or recurrence within the past 3 years.
5. Clinically significant uncontrolled condition(s), including but not limited to:
a. Refractory nausea and vomiting, inability to swallow the formulated product, or any gastrointestinal disorder, which may interfere with the administration or metabolism of the study drug.
b. Active infection that requires parenteral antibiotics.
c. Known human immunodeficiency virus (HIV), active hepatitis B or active hepatitis C.
d. Psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
e. Known or suspected substance abuse or alcohol abuse.
f. Any medical condition which, in the opinion of the investigator, places the patient at an unacceptably high risk for toxicities.
6. Pancreatitis within the past 6 months prior to the date of the first administration of study drug.Pancreatic assessment must be within normal limits at Screening Visit.
7. Any of the following cardiac abnormalities or history:
a. Abnormal 12-lead ECG considered to be clinically significant by the investigator.
b. QT interval corrected using Fridericia´s (QTcF) or Bazett´s (QTcB) method > 450 msec.
c. Personal or family history of long QT syndrome, second or third degree heart block.
d. Implanted pacemaker or cardioverter defibrillator.
e. Resting bradycardia < 55 beats/min.
f. Uncontrolled hypertension.
8. Presence or history of interstitial lung disease (ILD), drug-induced ILD, or radiation pneumonitis which requires steroid treatment.
9. Pregnant or breast feeding.
10. The following are considered criteria for exclusion from the exploratory genetic research:
a. Prior allogenic bone marrow transplant.
b. Non-leukocyte depleted whole blood transfusion within 120 days of genetic sample collection.
11. In the opinion of the investigator, the patient is an unsuitable candidate to receive HM61713. |
1. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes inactivos del HM61713 o a fármacos con una estructura química similar a la del HM61713.
2. Cualquiera de los siguientes tratamientos:
a. Tratamientos antineoplásicos, como quimioterapia, hormonoterapia o inmunoterapia, en un plazo de 14 días respecto a la primera administración del fármaco del estudio.
b. Tratamiento con EGFR-TKI (como erlotinib, gefitinib o afatinib) en un plazo de 10 días o de 5 semividas, eligiéndose el más prolongado, respecto a la primera administración del fármaco del estudio.
c. Tratamiento previo con HM61713, u otros fármacos dirigidos al EGFR con la mutación T790M y preservación del EGFR no mutado (por ejemplo, AZD9291, CO-1686).
d. Tratamiento con cualquier producto en investigación en el plazo de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
e. Radioterapia de campo amplio o en más del 30% de la médula ósea en el plazo de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; se permite la radioterapia paliativa localizada (por ejemplo, en metástasis óseas localizadas).
f. Tratamiento en curso con medicamentos con un posible efecto conocido de prolongación del intervalo QT que no puedan suspenderse o cambiarse a otros alternativos antes de la primera administración del fármaco del estudio.
g. Intervenciones quirúrgicas importantes ajenas al estudio en el plazo de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, excepto las relacionadas con este estudio.
h. Uso en curso de cualquier sustancia con efecto conocido de inducción o inhibición potente de CYP2D6 o CYP3A4, a menos que se suspenda >/=1 semana antes de la primera administración del fármaco del estudio.
3. Compresión medular, carcinomatosis leptomeníngea u otras metástasis cerebrales no tratadas o sintomáticas; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas podrán participar en el estudio si se han mantenido estables durante como mínimo 4 semanas sin precisar corticosteroides ni antiepilépticos.
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas (distintas del carcinoma in situ de cuello uterino, el cáncer cutáneo no melanómico, los tumores vesicales superficiales Ta [tumor no invasivo] y TIS [carcinoma in situ] tratados con intención curativa), excepto que hayan sido tratadas de manera definitiva, sin tratamiento en curso ni indicios de recidiva o recurrencia en los últimos 3 años.
5. Procesos clínicamente importantes no controlados, como, entre otros:
a. Náuseas y vómitos refractarios, incapacidad para deglutir el producto formulado o trastornos gastrointestinales que puedan alterar la administración o el metabolismo del fármaco del estudio.
b. Infección activa que precise antibióticos parenterales.
c. Diagnóstico de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa o hepatitis C activa.
d. Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que restringirían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
e. Drogadicción o alcoholismo conocidos o de sospecha.
f. Todo proceso médico que, en opinión del investigador, ponga al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de efectos tóxicos.
6. Pancreatitis en el plazo de los 6 meses anteriores a la fecha de la primera administración del fármaco del estudio. La evaluación pancreática debe hallarse dentro de los límites normales en la Visita de Selección.
7. Antecedentes o presencia de cualquiera de las siguientes alteraciones cardiacas:
a. Anomalías del ECG de 12 derivaciones que el investigador considere clínicamente importantes.
b. Intervalo QT corregido con los métodos de Fridericia (QTcF) o Bazett (QTcB) >450 ms.
c. Antecedentes personales o familiares de síndrome del QT largo, o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.
d. Marcapasos o cardioversor-desfibrilador implantado.
e. Bradicardia en reposo <55 latidos por minuto.
f. Hipertensión arterial no controlada.
8. Presencia o antecedentes de neumopatía intersticial, neumopatía intersticial medicamentosa o neumonitis por radiación que precise tratamiento con corticosteroides.
9. Embarazo o lactancia.
10. Los siguientes criterios de exclusión se aplican a la investigación genética exploratoria:
a. Alotransplante de médula ósea previo.
b. Transfusión de sangre completa no desleucocitada en el plazo de los 120 días anteriores a la recogida de la muestra para estudio genético.
11. El paciente no es adecuado para recibir HM61713 en opinión del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is objective response rate (ORR), defined as the proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) according to the RECIST version 1.1. |
| El criterio principal de valoración del estudio es la tasa de respuesta objetiva (TRO), que se define como el porcentaje de pacientes cuya mejor respuesta global es una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) según los RECIST, versión 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor response will be assessed at Screening and every 6 weeks relative to the first administration of study drug until PD using RECIST version 1.1. Each patient will be assigned one of the following categories: 1) CR, 2) PR, 3) stable disease (SD), 4) PD, or 5) not evaluable (NE).
Patients who received at least one dose of study drug and who died from any cause or discontinued the study for any reason without a post-Screening tumor assessment will be categorized as NE. |
Se evaluará la respuesta tumoral en la Selección y cada 6 semanas respecto a la primera administración del fármaco del estudio hasta la PE según los RECIST, versión 1.1. Cada paciente será asignado a una de las siguientes categorías: 1) respuesta completa (RC), 2) respuesta parcial (RP), 3) enfermedad estable (EE), 4) progresión de la enfermedad (PE), o 5) no evaluable (NE).
Los pacientes que hayan recibido como mínimo una dosis del fármaco del estudio y hayan fallecido por cualquier causa o hayan abandonado el estudio por el motivo que sea sin una evaluación tumoral posterior a la Selección entrarán en la categoría «NE». |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Disease control rate (DCR), defined as the proportion of patients with a documented CR, PR, and stable disease (SD) during the treatment cycles according to the RECIST version 1.1.
Duration of overall tumor response (DR), defined as the interval between the date of the first observation of tumor response (CR or PR) and the date of disease progression or death.
Progression-free survival (PFS), defined as the time from first administration of study drug to determination of tumor progression by RECIST version 1.1 or death due to any cause, whichever occurs first.
Overall survival (OS), defined as the time from first administration of study drug until death from any cause.
Time to progression (TTP), defined as the time from first administration of study drug to determination of tumor progression by RECIST version 1.1.
Tumor shrinkage calculated as absolute change and percentage change from baseline in sum of tumor size at each assessment using RECIST tumor response. |
Tasa de control de la enfermedad (TCE), que se define como el porcentaje de pacientes con una respuesta documentada durante los ciclos de tratamiento de RC, RP o enfermedad estable (EE) según los RECIST, versión 1.1.
Duración de la respuesta tumoral global (DR), que se define como el intervalo entre la fecha de la primera observación de una respuesta tumoral (RC o RP) y la fecha de la progresión de la enfermedad o la muerte.
Supervivencia sin progresión (SSP), que se define como el tiempo entre la primera administración del fármaco del estudio y la determinación de la progresión del tumor según los RECIST, versión 1.1, o la muerte por cualquier causa, eligiéndose lo que suceda antes.
Supervivencia global (SG), que se define como el tiempo entre la primera administración del fármaco del estudio y la muerte por cualquier causa.
Tiempo hasta la progresión (THP), que se define como el tiempo entre la primera administración del fármaco del estudio y la determinación de la progresión del tumor según los RECIST, versión 1.1.
Reducción del tamaño tumoral, calculada en forma de cambio absoluto y cambio porcentual respecto al momento basal en la suma del tamaño tumoral en cada evaluación, a juzgar por la respuesta tumoral según los RECIST. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Described in section E.5.2 |
| Descrito en la sección E.5.2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Philippines |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Último visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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