| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Solid Tumors with FGFR Genetic Alterations, Including Intrahepatic Cholangiocarcinoma with FGFR2 Gene Fusion |
| Tumori solidi in stadio avanzato che presentino alterazione genetica FGFR, incluso il Colangiocarcinoma intraepatico con fusione genica FGFR2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Solid Tumors with Alterations of the FGFR gene |
| Tumori solidi in stadio avanzato con alterazioni del gene FGFR |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety and tolerability of ARQ 087 in subjects with advanced solid tumors (Part 1; Dose Escalation/Food-effect Cohorts) or with advanced solid tumors with FGFR genetic alterations, including intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) with FGFR2 gene fusion (Part 2; Expanded Cohort, signal finding). the first parte fo the study has been finished, in US, and the doese for the part 2 of the study has been determined as 300 mg/day. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ARQ 087 in soggetti con tumori solidi avanzati (Parte 1; incremento di dose/coorti per la valutazione dell’effetto dell’assunzione di cibo) o con tumori solidi in stadio avanzato con alterazioni genetiche FGFR, incluso il colangiocarcinoma intraepatico (iCCA) con fusione genica FGFR2 (Parte 2; Coorti ampliata, ricerca del segnale). La parte 1 dello studio è già stata conclusa, in US e la dose da utilizzare nella seconda parte dello studio è stata determinata in 300 mg al giorno. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the pharmacokinetic profile of ARQ 087 in subjects enrolled in Part 1 (Dose Escalation/Food-effect Cohorts) of the study
-To assess the pharmacodynamic activity of ARQ 087 in blood and tumor biopsy specimens obtained from subjects with advanced solid tumors
-To determine the maximum tolerated dose (MTD) and/or recommended Phase 2 dose (RP2D) of ARQ 087 (Part 1): the PK profile has been already determined.
-To further evaluate the RP2D of ARQ 087 in subjects with FGFR genetic alterations, including subjects with iCCA with FGFR2 gene fusion (Part 2; Expanded Cohort, signal finding)
-To generate preliminary evidence of anti-tumor activity
-To generate preliminary biomarker evidence of target inhibition
-To identify specific target subject (patient) population, e.g., subjects with iCCA with FGFR2 gene fusion or with other solid tumors with FGFR genetic alterations |
-Valutare il profilo farmacocinetico di ARQ 087 nei soggetti arruolati nella parte 1 (incremento di dose/coorti per la valutazione dell’effetto dell’assunzione di cibo) dello studio
-Valutare l’attività farmacodinamica di ARQ 087 nel sangue e nei campioni bioptici ottenuti dai soggetti con tumori solidi in stadio avanzato
-Determinare la massima dose tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata per la Fase 2 (RP2D) di ARQ 087 (Parte 1)
-Valutare ulteriormente la RP2D di ARQ 087 in soggetti con alterazioni genetiche FGFR, inclusi soggetti con iCCA portatori di fusione genica FGFR2 (Parte 2; Coorte ampliata, ricerca del segnale)
-Generare evidenze preliminari di attività anti-tumorale
-Generare evidenze preliminari di biomarcatori di inibizione del target
-Identificare popolazione di specifici soggetti target (pazienti), ad es soggetti con iCCA portatori di fusione genica FGFR2 o con altri tumori solidi con alterazioni genetiche FGFR
Il profilo farmacocinetico è già stato determinato |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent granted prior to initiation of any study-specific procedures
2. Male or female subjects of ≥ 18 years of age
3. Histologically or cytologically confirmed locally advanced, inoperable, or metastatic solid tumors. All subjects eligible for enrollment in the Expanded Cohort must have documented and/or confirmed FGFR genetic alterations, including iCCA with FGFR2 gene fusion.
4. Failure to respond to standard therapy, or for whom standard therapy does not exist.
-Subjects enrolled in the Expanded Cohort should have no more than two prior systemic regimens with confirmed disease progression.
-If the subject is refractory or has disease progression within 6 months of adjuvant treatment, then the previous treatment should be considered as a line of treatment rather than adjuvant therapy.
-Subjects who did not receive prior systemic therapy for locally advanced and/or metastatic iCCA with confirmed FGFR2 gene fusion and forwhom, in the opinion of the Investigator, treatment with ARQ 087 is appropriate may be enrolled
5. Evaluable or measurable disease
6. Archival and/or fresh biopsy tissue samples must be available prior to the first dose of the study drug.
-All subjects eligible for enrollment in the Expanded Cohort (Part 2) must have known (documented and/or confirmed) FGFR genetic alterations.
-Archival tumor samples should be collected for all subjects enrolled in the Expanded Cohort. Paired fresh tumor biopsy is optional for subjects enrolled in the Expanded Cohort. Both archival and pre-treatment fresh tumor samples (optional) should be collected prior to the first dose of the study drug.
-All subjects eligible for enrollment in the Food-effect Cohort must have the following tumor types: luminal breast A or B, endometrial, urothelial, gastric, or lung cancer with known and/or confirmed FGFR1-3 high level amplification, mutation or gene rearrangement (fusion, translocation), or adrenocortical carcinoma, cholangiocarcinoma, or sarcomas, independent from FGFR1-3 mutation status
-All subjects eligible for enrollment in the Food-effect Cohort should agree to and be eligible for paired biopsy
7. Life expectancy ≥ 12 weeks
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 2
9. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
10. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
11. Platelet count ≥ 100 x 109/L
12. Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) (≤ 2 ULN for subjects with cholangiocarcinoma)
13. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 3 ULN (≤ 5 x ULN for subjects with liver metastases)
14. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance > 60 mL/min/1.73 m2 for subjects with creatinine levels above institutional normal
15. Albumin ≥ 2.8 g/dL
16. INR 0.8 to ULN or ≤ 3 for subjects receiving anticoagulant therapy such as Coumadin or heparin
17. Male or female subjects of child-producing potential must agree to use double-barrier contraceptive measures, oral contraception, or avoidance of intercourse during the study and for 90 days after the last dose of ARQ 087
18. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test during Screening Period and within 48 hours of the first dose of ARQ 087. “Women of childbearing potential” is defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy or who have not been naturally postmenopausal for at least 12 consecutive months prior to the first dose of ARQ 087 |
1.I soggetti devono avere firmato il consenso informato scritto prima di sottoporsi a qualsiasi procedura prevista dal protocollo
2.Uomini o donne di età uguale o superiore a 18 anni
3.Tumori solidi in stadio localmente avanzato, confermato istologicamento e citologicamente, inoperabili, o metastatici. Tutti i soggetti arruolabili nella coorte più ampia devono avere alterazioni genetiche FGFR documentate e/o confermate, inclusi iCCA con fusione del gene FGFR2.
4.Fallimento nella risposta alla terapia standard, o per i quali non esista una terapia standard.
•I soggetti arruolati nella coorte estesa non devono essere stati sottoposti a più di due regimi sistemici precedenti con progressione di malattia confermata.
•Se il soggetto è refrattario o presenta progressione di malattia entro 6 mesi di trattamento adiuvante, in tal caso il precedente trattamento dovrebbe essere considerato come una linea di trattamento piuttosto che una terapia adiuvante.
•I soggetti che non hanno ricevuto terapia sistemica precedente per iCCA localmente avanzato e/o metastatico con confermata fusione genica FGFR2 e per cui, secondo il parere dello Sperimentatore, il trattamento con ARQ 087 è appropriato, possono essere arruolati
5.Patologia valutabile e misurabile
6.I campioni di tessuto bioptico freschi e/o conservati devono essere disponibili prima della somministrazione del farmaco in studio.
•Tutti i soggetti eleggibili per l’arruolamento nella coorte estesa (Parte 2) devono presentare alterazioni genetiche FGFR (documentate e/o confermate).
•I campioni di tessuto per archivio devono essere raccolti per tutti i soggetti arruolati nella coorte estesa. Il prelievo dei campioni bioptici appaiati freschi è opzionale per i soggetti arruolati nella Coorte estesa. Sia i campioni freschi (opzionali) pre-trattamento, che quelli conservati, devono essere raccolti prima della somministrazione della prima dose di farmaco in studio.
•Tutti i soggetti arruolabili nella coorte per la valutazione dell’interazione con il cibo, devono presentare le seguenti tipologie di tumore: luminare mammario di tipo A o B, endometriale, uroteliale, gastrico, o del polmone con conosciuta e/o confermata amplificazione FGFR1-3 di livello alto, mutazione o riarrangiamento genico (fusione, traslocazione), o carcinoma adrenocorticale, colangiocarcinoma, o sarcoma, indipendentemente dallo stato della mutazione FGFR1-3
•Tutti i soggetti eleggibili per l’arruolamento nella coorte per la valutazione dell’interazione con il cibo dovranno accettare di effettuare e essere eleggibili per l’effettuazione di due biopsie appaiate
7.Aspettativa di vita uguale o superiore a 12 settimane
8.ECOG performance status (PS) ≤ 2
9.Emoglobina (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
10.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
11.Conta piastrinica ≥100 x 109/L
12. Bilirubina ≤ 1.5 volte il limite di normalità superiore (ULN) (≤ 2 ULN per i soggetti con colangiocarcinoma)
13. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche)
14.Creatinina serica ≤1.5 x ULN o clearance della creatinina > 60 mL/min/1.73 m2 per i soggetti con livelli di creatinine sopra la norma
15. Albumina ≥ 2.8 g/dL
16.INR compreso tra 0.8 e il limite superiore di normalità (ULN) o ≤ 3 ULN per i soggetti che ricevono terapia anticoagulante come Coumadin o eparina
17.Uomini o donne in età fertile devono acconsentire ad usare misure contraccettive a doppia-barriera, contraccettivi orali, o l’astensione dai rapporti durante lo studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose di ARQ 087.
18. Donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening ed entro 48 ore dalla prima dose di ARQ 087. “Donne potenzialmente fertili” sono donne sessualmente mature che non siano state sottoposte ad isterectomia o che non siano in menopausa naturale da almeno 12 mesi consecutivi prima della prima dose di ARQ 087
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1 Anti-cancer therapy, such as chemotherapy, immunotherapy, hormonal, targeted therapy, or investigational agents within four weeks or five times of the drug half-life, whichever is LONGER, of the first dose of ARQ 087
2. Major surgery or radiation therapy within four weeks of the first dose of ARQ 087
3. Previous treatment with FGFR inhibitors (e.g., ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877)
4. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition as ARQ 087
5. Unable or unwilling to swallow the complete daily dose of ARQ 087
6. Clinically unstable central nervous system metastasis (to be eligible, subjects must have stable disease ≥ 3 months, confirmed by MRI or CT scan, and/or have CNS metastases well controlled by low-dose steroids, anti-epileptics, or other symptom-relieving medications)
7. History of myocardial infarction (MI) or congestive heart failure defined as Class II to IV per the New York Heart Association (NYHA) classification within 6 months of the first dose of ARQ 087 (MI that occurred > 6 monthsprior to the first dose of ARQ 087 will be permitted)
8. Significant gastrointestinal disorder(s) that could, in the opinion of the Investigator, interfere with the absorption, metabolism, or excretion of ARQ 087 (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, extensive gastric resection)
9. History and/or current evidence of clinically relevant ectopic mineralization/calcification including but not limited to the soft tissue, kidneys, intestine, myocardium, and lung with the exception of calcified lymph nodes, asymptomatic nephrolithiasis, and asymptomatic coronary calcification (If indicated, standard CT or MRI may be used to assess ectopic mineralization/ calcification.)
10. Previous malignancy within 2 years of the first dose of ARQ 087, except curatively treated non-melanoma skin cancer, carcinoma in-situ of the breast or cervix, superficial bladder tumors
11. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection
12. Concurrent uncontrolled illness not related to cancer, including but not limited to:
- Psychiatric illness/substance abuse/social situation that would limit compliance with study requirements
-Uncontrolled diabetes mellitus
13. Blood transfusion within 5 days of the blood draw being used to confirm eligibility
14. Pregnant or breastfeeding |
1.Terapia anti-tumorale, come chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia target o terapie sperimentali nelle 4 settimane precedenti o cinque volte l’emi-vita del farmaco, a seconda di quale delle due duri di più, la prima dose di ARQ 087.
2.Chirurgia maggiore o terapia radiante entro le 4 settimane dalla prima dose di ARQ 087
3.Precedenti trattamenti con inibitori FGFR (ad esempio ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877)
4.Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a sostanze di composizione chimica o biologica simile ad ARQ 087
5.Soggetti non in grado o non disposti ad ingoiare la dose completa quotidiana di ARQ 087
6.Metastasi al sistema nervosa centrale clinicamente instabili (per essere eleggibili, i soggetti devono presentare malattia stabile da almeno 3 mesi, confermata da MRI o da TAC, e/o avere metastasi al sistema nervoso centrale ben controllate da bassi livelli di steroidi, anti-epilettici, o altri farmaci che alleviano i sintomi)
7.Anamnesi di infarto del miocardio (MI) or scompenso cardiaco congestizio definite di classe da II a IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dalla prima dose di ARQ 087 (è permesso l’infarto miocardico occorso più di 6 mesi prima della prima dose di ARQ 087)
8.Disordini gastrointestinali significativi che potrebbero, secondo l’opinione dello Sperimentatore, interferire con l’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione di ARQ 087 (ad esempio Morbo di Crohn, colite ulcerosa, resezione gastrica estensiva)
9.Anamnesi e/o evidenza attuale di mineralizzazioni/calcificazioni ectopiche clinicamente rilevanti incluse ma non limitate, ai tessuti molli, ai reni, all’intestino, al miocardio e al polmone con l’eccezione di linfonodi calcificati, nefrolitiasi asintomatica, e calcificazione coronarica asintomatica (se indicate, la TAC o la MRI verranno usate per valutare la calcificazione/mineralizzazione ectopica)
10.Precedenti patologie maligne entro 2 anni dalla prima dose di ARQ 087, eccetto tumore cutaneo non-melanoma curato, carcinoma in-situ del seno o della cervice, tumori superficiali della vescica
11.Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
12.Patologie concomitanti non controllate non collegata al tumore, incluse ma non limitate a:
-Patologie psichiatriche/ abuso di sostanze/ situazione sociale che potrebbe limitare l’aderenza alle procedure richieste dallo studio
-Diabete mellito
13.Trasfusione di sangue entro 5 giorni dal prelievo di sangue usato per confermare l’eleggibilità
14.Soggetti in gravidanza o allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Response rate/disease control rate |
| frequenza di risposta/controllo della malattia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| until disease progression |
| fino a progressione della malattia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Progression Free Survival (PFS)
2) Pharmacokinetics parameters: Cmax, AUC, and half-life
3) Safety variables: reported AEs, laboratory tests, vital signs, ECOG performance status, and physical examination
4) concentration and change from baseline of the specified tumoral biomarkers (FGFR1-2 protein, pFGFR, pFRS2α and pERK levels) and blood biomarkers (e.g., phosphate, glucose, FGF 19, 21, and/or 23) |
1) sopravvivenza libera da malattia
2) parametri farmacocinetici: Cmax, AUC, e emivita
3) variabili di sicurezza: AE riportati, esami di laboratorio, segni vitali, scala ECOG,esame fisico
4) concentrazione e cambiamento rispetto al baseline di marker tumorali specifici (proteina FGFR1-2, pFGFR, pFRS2α e livelli di pERK) e biomarcatori ematici (es., fosfato, glucosio, FGF 19, 21, e/o 23) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) until disease progression
2) Part 1 during Treatment Period 1 (single dose, Days 1-4) and Treatment Period 2 (continuous dosing) on Day 8, Day 15, Day 22, and Day 23 of Cycle 1 of ARQ 087 administration. Starting with Cohort 5, PK samples will be collected on Day 1, Day 2, Day 8, Day 15, Day 22, Day 23 of Cycle 1, on Day 1 and Day 15 of each subsequent cycle, and at the End of Treatment visit. In Part 2, the Expanded Cohort, collection of PK samples will be optional; the recommended timepoints should be as follows: Day 1, Day 8, Day 15, Day 22, Day 23 of Cycle 1, on Day 1 and Day 15 of each subsequent cycle, and at the End of Treatment visit.
3) during the whole study
|
1) fino a progressione di malattia
2) Parte 1 durante il periodo di trattamento 1 (singola dose, Giorni 1-4) e il periodo di trattamento 2 (dosaggio ripetuto) al Giorno 8, Giorno 15, Giorno 22 e Giorno 23 del Ciclo 1 di somministrazione di ARQ 087. A partire dalla Coorte 5, i campioni per la farmacocinetica saranno prelevati al Giorno 1, Giorno 2, Giorno 8, Giorno 15, Giorno 22 e Giorno 23 del Ciclo 1, al Giorno 1 e al Giorno 15 di ogni ciclo successivo, e alla visita di fine trattamento. Nella Parte 2, coorte ampliata, il prelievo dei campioni per la farmacocinetica sarà opzionale; i tempi raccomandati dovrebbero essere i seguenti: Giorno 1, Giorno 8, Giorno 15, Giorno 22, Giorno 23 del ciclo 1, Giorno 1 e Giorno 15 di ogni ciclo successivo e alla Visita di fine trattamento.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| expanded cohort study/signal finding |
| studio di coorte espansa/ricerca del segnale |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| coorti a dosi crescenti per det.della MTD e dose raccomandata in fase 2; coorte espansa |
| dose escalation cohorts for MTD det. and RD for phase II; expanded cohorts |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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